宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽的藥物經濟學評價

劉旭婷 高勝男 齊 冉 劉國強*

風邪犯肺證是由于外感風邪，內侵于肺而導致的證候，咳嗽是最常見的癥狀。急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、感冒咳嗽、咳嗽變異性哮喘等疾病在中醫方面均屬于風邪犯肺證的中醫證型[1-3]，癥見咳嗽、咽癢、鼻塞流涕、惡寒發熱、咳痰等。宣肺止嗽合劑是治療咳嗽屬風邪犯肺證的常用中成藥，具有疏風宣肺、止咳化痰之功效。近年來，眾多臨床研究表明，宣肺止嗽合劑在風邪犯肺證咳嗽的治療中發揮了良好的作用[4-7]，但缺乏對宣肺止嗽合劑的經濟學評價。因此，本研究通過對宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽進行藥物經濟學評價，為宣肺止嗽合劑的臨床合理使用、醫保決策提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫等中文數據庫和其他途徑，檢索期限為建庫至2021年6月，以主題詞方式檢索。檢索主題詞為“宣肺止嗽合劑”或“宣肺止咳露”，并輔以手工檢索。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）研究類型：國內宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽的隨機對照研究；2）目標人群：風邪犯肺證咳嗽屬慢性支氣管炎急性發作、急性支氣管炎、感冒后咳嗽患者；3）干預措施：宣肺止嗽合劑聯合常規療法vs 常規療法治療小兒支氣管炎；宣肺止嗽合劑vs 氨溴特羅口服液治療小兒支氣管炎；宣肺止嗽合劑vs 急支糖漿治療急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作；宣肺止嗽合劑聯合常規療法vs 常規療法治療感冒后咳嗽；4）所納入文獻為全文文獻；5）語種為中文。

排除標準：1）文獻數據不全、重復或存在邏輯錯誤；2）文獻缺乏足夠診斷和療效評定指標；3）會議紀要、通訊稿、述評、綜述等無完整內容的文獻；4）試驗方式為非隨機對照。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由2 名研究者按照納入和排除標準進行文獻篩選，并對提取后的資料進行交叉核對，如有異議則通過第三者討論決定。主要提取內容：1）納入文獻的基本信息：包括第一作者、發表時間、樣本量、性別、年齡等；2）干預措施；3）結局指標。采用Cochrane 系統評價工具對所有納入文獻進行質量評價，包括6 個方面的評價內容：是否隨機及隨機方法、是否分配隱藏、是否雙盲、數據是否完整、是否選擇性報告及是否存在其他偏倚[8]。滿足4 項標準則為A 級；1 項或以上標準描述不清楚則為B 級；1 項或以上標準未描述，則為C 級。

1.4 統計學分析

采用RevMan 5.2 軟件分析數據。用比值比（odds ratio, OR）及其95%CI表示計數資料，用均數差（mean difference, MD）及其95%CI表示連續性變量。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，并以I2和P值評價納入研究間的異質性，若I2＜50，P＞0.1，則認為納入研究結果間不具有異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之則認為納入研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。

1.5 藥物經濟學評價

1.5.1 研究角度衛生體系角度。

1.5.2 模型構建本研究使用決策樹模型，評價藥品短期（1 周）的成本-效果。根據干預措施由決策節點引出分為兩個方案分支，每個方案分支各引出兩個狀態分支，結局指標以是否有效判斷。有效計為1，無效計為0。見圖1。

圖1 宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽的決策樹模型

1.5.3 成本的確定本研究根據干預措施確定成本的種類，包括藥品成本、檢查成本等，由于依托研究為隨機對照研究，除藥品成本外，其他成本兩組保持一致，故忽略不計，只考慮藥品成本。兩組干預措施的治療成本根據納入文獻各組治療方案的治療周期、用法用量和藥品價格計算。藥品價格來源于藥智網（https://db.yaozh.com/），根據各省目前掛網中標價的最小單位價格中位價確定。由于模擬時間未超過1年，因此無需對成本進行貼現。

1.5.4 效果的確定單篇臨床研究根據療效評價標準確定有效率進行成本-效果分析；多篇臨床研究根據療效評價標準確定加權整合后的有效率進行成本-效果分析[8]。

1.5.5 敏感性分析本研究采用單因素敏感性分析與概率敏感性分析。單因素敏感性分析用颶風圖表示，概率敏感性分析用成本-效果可接受曲線表示。成本參數根據藥智網藥品的各省中標價上下限值確定變動范圍，若無上下限值，則假設成本上下波動范圍為20%，服從Gamma 分布；假設效果參數上下波動范圍為10%，若上限值高于100%，按照100%計算，服從Beta 分布；給藥劑量、給藥次數根據臨床研究確定上下限值，服從Uniform 分布。

2 結果

2.1 文獻納入及特征

根據主題詞經數據庫檢索可知，中國期刊全文數據庫納入29 篇文獻，中文期刊全文數據庫納入21 篇文獻，萬方數據知識服務平臺納入27 篇，共納入77 篇文獻。排除重復文獻45 篇，剩余32 篇，其中因與研究無關排除11 篇，根據納入與排除標準排除15 篇，閱讀全文后剩余6 篇，分別為宣肺止嗽合劑vs 常規療法治療小兒支氣管炎文獻2 篇，宣肺止嗽合劑vs氨溴特羅口服液治療小兒支氣管炎文獻2篇，宣肺止嗽合劑vs 常規療法治療感冒后咳嗽2 篇。宣肺止嗽合劑vs 急支糖漿治療急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作臨床研究為宣肺止嗽合劑的Ⅲ期臨床試驗數據。納入文獻基本特征和質量評價見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價

2.2 Meta 分析結果

對于宣肺止嗽合劑聯用常規療法對比常規療法治療小兒支氣管炎，Meta 分析共納入2 篇文獻，總樣本量為193 例，試驗組99 例，對照組94 例，各研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.62）；宣肺止嗽合劑對比氨溴特羅口服液治療小兒支氣管炎Meta 分析共納入2 篇文獻，總樣本量為212 例，試驗組108 例，對照組104 例，各研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.96）；宣肺止嗽合劑聯用常規療法對比常規療法治療感冒后咳嗽，此Meta 分析共納入2 篇文獻，總樣本量為180 例，試驗組90 例，對照組90 例，各研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.55）。基于此，3 組方案均采用固定效應模型。

Meta 分析結果如圖2～4 所示，宣肺止嗽合劑聯用常規療法對比常規療法治療小兒支氣管炎，試驗組患者臨床有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=2.87，95%CI為1.24～6.65，P＜0.05）；宣肺止嗽合劑對比氨溴特羅口服液治療小兒支氣管炎，試驗組患者臨床有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=2.81，95%CI為1.11～7.11，P＜0.05）；宣肺止嗽合劑聯用常規療法對比常規療法治療感冒后咳嗽，試驗組患者臨床有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=3.51，95%CI為1.48～8.34，P＜0.05）。

圖2 宣肺止嗽合劑聯用常規療法與常規療法治療小兒支氣管炎臨床有效率比較

圖3 宣肺止嗽合劑與氨溴特羅口服液治療小兒支氣管炎臨床有效率比較

圖4 宣肺止嗽合劑聯用常規療法與常規療法治療感冒后咳嗽臨床有效率比較

2.3 成本-效果分析

由成本-效果分析結果可知，宣肺止嗽合劑在治療風邪犯肺證咳嗽時，與其他方案比較，成本較高，效果具有明顯優勢，增量成本-效果比（ICER）大于0。見表2。

表2 宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽成本-效果分析

2.4 不確定性分析

單因素敏感性分析結果如圖5 所示，宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽的颶風圖顯示，對基礎分析結果影響最大的因素是宣肺止嗽合劑治療方案的臨床有效率，其他因素對基礎分析結果影響較小。概率敏感性分析結果如圖6 所示，宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽，具有經濟性的概率隨著患者意愿支付（WTP）的增加而升高。

圖5 宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽的單因素敏感性分析結果

圖6 宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽的概率敏感性分析結果

3 討論

風為百病之長，常兼寒熱，或燥邪合并犯肺，使肺氣不能清宣肅降，《雜病源流犀燭》中描述：“風邪襲人，不論何處感染，必內歸于肺”[15]。風邪主要包括外風、內風和多種過敏致病因素，其與氣道敏感和氣道反應性增高有關，常表現為干咳、陣咳、頓咳、嗆咳、刺激性/攣急性咳嗽[16]。風邪犯肺證包括風寒襲肺、風熱犯肺和風燥傷肺3 種證型。

風邪犯肺證咳嗽以西醫判定標準可判斷疾病為急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、感冒后咳嗽、變異性哮喘等。這些疾病在西醫多以抗感染、止咳化痰等對癥治療為主；而中醫具有獨特的辨證論治體系，有豐富的臨床經驗，不僅能有效緩解癥狀，還可從病機入手根治疾病。宣肺止嗽合劑是在止嗽散基礎上加減化裁所組成的經典方劑，包括荊芥、前胡、桔梗、百部、紫菀、陳皮、魚腥草、薄荷、罌粟殼、甘草10 味中藥。現代研究表明，荊芥[17]、甘草[18]具有抗炎鎮痛、免疫調節、抗菌等作用；紫菀[19]、前胡[20]具有抗菌、鎮咳、祛痰、平喘等作用；百部[21]具有抗菌、鎮咳、祛痰等作用；桔梗[22]具有抗菌、抗炎、抗氧化、免疫調節等作用；陳皮[23]具有解痙平喘、稀化痰液的作用；魚腥草[24]具有抗炎、增強機體免疫功能、抗過敏、平喘及鎮咳等作用；薄荷[25]具有抗菌、祛痰等作用。

本研究納入7 篇文獻，分別治療小兒支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作和急性支氣管炎、感冒后咳嗽。從藥物經濟學評價結果可知，宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽，和其他干預措施相比，效果好、成本高，ICER＞0。由于缺乏成本-效果閾值，宣肺止嗽合劑治療方案是否經濟取決于患者的WTP 值，若患者對宣肺止嗽合劑治療方案的WTP 值高于ICER，則宣肺止嗽合劑為經濟優勢方案；反之，對照方案具有經濟性。對基礎分析結果影響最大的因素是治療方案的臨床有效率，而藥品價格對結果影響較小。敏感性分析結果顯示該研究成本-效果分析結果穩健性良好。

本研究還存在一定的局限性：1）該研究中，宣肺止嗽合劑治療急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作的效果指標來源于Ⅲ期臨床試驗，且研究時間為2004年；2）納入文獻的質量不高，且文獻數量較少，每種情境僅納入2 篇文獻，可能導致結果存在發表偏倚。有待于更多對宣肺止嗽合劑進行樣本量更大、質量級別更高的臨床研究，為醫療決策部門及臨床治療提供依據。

綜上所述，宣肺止嗽合劑治療風邪犯肺證咳嗽（小兒支氣管炎、急性支氣管炎和慢性支氣管炎急性發作、感冒后咳嗽），與常規療法、急支糖漿、氨溴特羅口服液相比，成本高、效果好，其是否具有經濟性與患者經濟狀況相關。若患者WTP 值高于ICER，則宣肺止嗽合劑為具有經濟優勢方案。