基于經濟學證據分析人乳頭瘤病毒疫苗納入免疫規劃的可行性

周大創 馬愛霞

宮頸癌是世界上最常見的女性癌癥之一，據統計，2018年全球約有宮頸癌569 847 例新發病例和311 365 例死亡案例，其中超過85%新發和死亡病例發生在欠發達國家或地區，嚴重威脅女性生命健康[1]。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus, HPV）是已知的宮頸癌主要致病因素，HPV 持續感染是宮頸癌發生的必要條件，也是肛門癌、陰莖癌和尖銳濕疣等疾病發生的主要原因[2]。

在我國，宮頸癌的發病率和死亡率高居婦科惡性腫瘤第2 位，每年新發病例約10 萬，發病逐漸趨于年輕化，而且大多數病例發病時已到中晚期，即使治愈也可能出現病情進展或復發，但宮頸癌又是唯一病因明確、可早期預防治療、有望徹底根除的癌癥。因宮頸癌疾病進展周期較長，存在較長的癌前可變期，可以通過早期宮頸癌篩查有效發現癌前病變進而避免宮頸癌的發生，但現有的篩查手段敏感度和特異度均不是非常高，難以準確發現癌前病變進而規避疾病的發生[1]。

接種HPV 疫苗相比于篩查可以更為有效地預防宮頸癌的發生，而且一次接種即可獲得幾近終生的免疫效果。自2016年起，二價（可預防HPV-16、HPV-18）、四價（可預防HPV-6、HPV-11、HPV16、HPV-18）和九價（可預防HPV-6、HPV-11、HPV16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-45、HPV-52、HPV-58）HPV 疫苗先后在我國獲批上市，但因疫苗價格與可及性問題致使目前疫苗接種率仍然偏低，截至2019年，全球已有90 多個國家將HPV 疫苗納入了國家免疫規劃，世界衛生組織（WHO）建議公共衛生服務決策者應當在充分考慮成本獲益的基礎上進行科學決策[1]。目前，我國已有將HPV 疫苗納入醫保報銷或全國免疫規劃的呼聲，也有相關衛生經濟學者所發表的藥物經濟學評價證據予以佐證，但尚無關于HPV 疫苗納入報銷的預算影響分析研究，藥物經濟學評價注重成本-效果分析，強調衛生資源配置的效率，但衛生決策者常需要在有限的資源下進行判斷，更強調可支付性。因此盡管藥物經濟學評價結論已較為穩健，但相關衛生費用支出是否在可支付范圍內仍需探討，因此本研究將對HPV 疫苗在我國上市以來中國女性接種HPV 疫苗的相關衛生經濟學或藥物經濟學評價進行系統分析，并建立預算影響分析模型，探討HPV 疫苗納入報銷體系的可負擔性，以期為衛生決策提供經濟學證據。

1 資料與方法

1.1 HPV 疫苗的經濟學評價

檢索PubMed、The Cochrane Library、中國期刊全文數據庫和萬方數據知識服務平臺等數據庫中中國女性接種HPV 疫苗經濟學評價相關文獻。中文檢索式為“宮頸癌預防OR 宮頸癌疫苗OR HPV 疫苗AND 經濟學評價OR 成本-效果分析OR 成本-效用分析”，英文檢索式為“China OR Chinese AND Cervical cancer vaccine OR HPV vaccine AND Pharmacoeconomics OR Cost-effectiveness OR Cost-utility”。

納入標準：1）發表時間為2016年1月至2021年7月；2）語種為中文或英文。排除標準：1）非中、英文文獻；2）個案報告、講座、綜述、會議、評論等；3）非藥物經濟學或衛生經濟學評價研究；4）干預措施中無HPV 疫苗接種；5）研究對象并非中國女性。

1.2 預算影響分析

構建預算影響分析模型，根據HPV 疫苗納入報銷體系前后接種人數的變化以及模擬期限內患病人數的變化與治療費用等，計算出兩種情境下年度預算總額，并做出比較，進而計算出九價HPV 疫苗進入醫保目錄與九價HPV 疫苗不進入報銷體系的年度預算差額，因本研究模擬期限等與以往的其他藥品預算影響分析研究不同，考慮到報銷相關單位關注的是當年的報銷金額情況，但模擬期限內的平均費用差額尤其是治療費用的減少也具有參考意義，因此本研究對平均費用差額以5%的貼現率進行貼現處理，測算九價HPV 疫苗納入報銷后對衛生費用支出的影響。模型主要以基本的發病率和病死率開展模擬，因疫苗不同于常規藥品，HPV 疫苗的保護期限大多為終生，基于上述背景，模型模擬期限設定為60年，從第2年即2021—2025年目標人群開始接種HPV 疫苗，分別報告2021—2025年的預算影響和60年的總體預算影響。未接種疫苗人群每年感染該疾病的風險為該年齡的疾病發病率；接種疫苗人群每年感染該疾病風險為發病率×（1－疫苗有效率）+發病率×疫苗有效率×引起該疾病的HPV 不在疫苗保護范圍內的概率。

研究有兩種對比方案，即九價HPV 疫苗納入報銷體系與九價HPV 疫苗不納入報銷體系，根據HPV疫苗納入報銷體系前后接種人數的變化，計算出模擬期限內人群的患病與死亡以及相應的治療成本等，繼而得出兩種情境下的醫保年度預算總額，作出比較，計算出九價HPV 疫苗納入報銷體系與九價HPV 疫苗不納入報銷體系每年的年度預算差額。

為模型模擬的順利進行，本研究作出以下假設：

1）假設從2020年起，參加基本醫療保險的人群每年增加0.27 個百分點；2）假設每年城鎮職工基本醫療保險（UEBMI）和城鄉居民基本醫療保險（URRBMI）的報銷比例不變，分別為70%和75%；3）假設疾病相關治療費用均可報銷；4）假設所有疫苗模擬期限內簽發量滿足需求；5）假設HPV 疫苗進入報銷后，每年接種比例會有一定提升；6）假設研究期限內疫苗持續存在保護力，不會有所衰減；7）假設宮頸癌篩查的方式與覆蓋率研究期限內不會有較大改變；8）假設所有研究對象均為健康無HPV感染史女性；9）假設從2021年開始，目標人群開始接種HPV 疫苗，共接種5年，如果二價、四價和九價HPV 疫苗均未納入報銷體系，則未接種疫苗的目標人群中每年疫苗接種率為10%，如有HPV 疫苗納入報銷體系，默認將產生激勵效果，則未接種疫苗的目標人群中每年接種率保持在15%。

2020年上半年，二價HPV 疫苗市場份額為5.9%，四價為59.2%，九價為34.9%。如果所有HPV疫苗均未納入報銷體系，則假定市場份額不發生較大變化，假定在九價HPV 疫苗進入醫保目錄后，第一年市場份額將增加8%，之后每年增長4%，2025年即結束接種，二價HPV 疫苗、四價HPV 疫苗和九價HPV 疫苗市場份額將為1.9%、35.2%和62.9%。

本研究角度為支付方角度，故成本界定時僅考慮醫療服務中產生的直接醫療成本，不考慮直接非醫療成本（如營養費、交通費）、間接成本（如生產力損失）以及隱形成本（如患者疼痛不適）。成本計算主要考慮可報銷的成本，包括藥品成本、醫療服務利用成本（包括靜脈輸液費用、診查費用、檢查檢驗費用以及給藥相關的住院、門診費用）、用藥期間不良事件處理成本，報銷相關參數見表1。

表1 基本醫療保險參保人數及比例

因HPV 所引起疾病較多，僅考慮宮頸癌可能有所誤差。因此本研究將考慮宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、頭頸癌、口腔癌、口咽癌和喉癌以及尖銳濕疣的發生與治療，疾病診斷率假定為80%，接受治療率假設為90%，疾病相關治療成本與疫苗相關成本見表2～3。引起該疾病的HPV 在疫苗保護范圍內的概率因篇幅所限，故不予詳細展示。疫苗相關成本來源于米內網（https://3g.menet.com.cn），疫苗接種及管理費用因缺乏準確數字，故來源于實地調研費用單的數據。因HPV 疫苗上市時間較短，而且安全性較高，極少發生需要治療的不良反應，因此，暫不考慮疫苗的不良反應治療費用。

表2 HPV 相關疾病治療成本

單因素敏感性分析結果顯示，對平均差額影響最大的因素為疫苗未納入報銷每年接種率、疫苗納入報銷后每年接種率和九價HPV 疫苗費用/劑。見圖1。

表3 疫苗相關成本

圖1 單因素敏感性分析颶風圖

2 結果

2.1 藥物經濟學評價結果

初檢出相關文獻105 篇，經逐層篩選后，最終納入9 篇文獻[1,7-8,16-21]。文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程

2.2 預算影響分析結果

模擬期限內，由于接種疫苗使得發病率降低，治療費用相應減少，九價HPV 疫苗不進入報銷體系平均每年報銷體系用于HPV 疾病治療的相關費用支出為32 760 萬元，進入報銷體系則為120 975 萬元，平均每年支出費用差額為88 215 萬元；九價HPV 疫苗不進入報銷體系平均每年醫療費用報銷體系支出為32 760 萬元，進入報銷體系則為26 932.9 萬元，每年平均節約報銷體系基金58.27 百萬元。將九價HPV疫苗納入報銷體系，接種疫苗的5年期間，預算將分別增加1 491 674、1 384 367、1 275 752、1 168 266和1 063 816 萬元。

3 結論

本研究對2016—2021年中國女性接種HPV 疫苗的經濟學評價研究進行檢索，納入11 個研究中4 個研究顯示接種HPV 疫苗相比于不接種具有顯著經濟性和有效性[1,8,18,21]；2 個研究顯示疫苗聯合篩查相比于單獨篩查更具有效性和經濟性[17,19]；3 個研究顯示疫苗聯合篩查為諸多預防策略中經濟性最優策略[7,16,20]。

本研究以2020年作為基線年，選取九價HPV疫苗適宜接種人群即16～26 歲人群作為研究對象。采用靜態比例模型，通過流行病學數據對疾病治療費用和疫苗費用進行長期測算，評估疫苗納入報銷體系的預算影響分析，結果顯示，九價HPV 疫苗進入報銷將會使報銷基金顯著增加，但在接種疫苗后，報銷用于HPV 疾病治療的支出將逐漸降低，總體來說，平均每年預算將增加88 215 萬元，但可以顯著降低HPV 相關疾病的感染風險和疾病負擔。單因素敏感性分析結果顯示平均每年預算差額結果較為穩定，在這種情況下，應當分析報銷基金的短期可負擔性。

4 建議

宮頸癌的發病率較高，大多數患者發病時已到了中晚期，而且治愈患者仍有可能出現病情進展或復發。但宮頸癌是一種可防可治的惡性腫瘤，接種HPV 疫苗相比于篩查，可以更為有效地規避宮頸癌的發生，而且一次接種即可獲得幾近終生的免疫效果。

HPV 疫苗上市僅10 余年，接種人群達到宮頸癌高發年齡可能需要數10年時間，因此對宮頸癌的預防效果目前仍缺乏真實世界數據予以佐證。但早已接種該疫苗的部分發達國家HPV 流行率顯著下降，已在一定程度上佐證了疫苗的有效性[22]。HPV 疫苗的安全性已在上市前的臨床試驗和真實世界接種中進行了嚴格論證，疫苗主要不良反應為局部紅腫、疼痛及發熱、頭痛、疲倦、暈厥、肌肉關節疼痛等，以局部紅腫為常見，通常輕微，可自行緩解[23-24]。目前，在我國開展的隨機對照試驗已顯示了HPV 疫苗的有效性和安全性[25-26]。盡管宮頸癌嚴重的疾病負擔以及HPV 疫苗的安全有效性已被廣泛證明，但決定該疫苗是否納入報銷體系，是否納入國家免疫規劃，還應考慮其可接受性、經濟性、公平性和財政可負擔性等因素，因此本研究提出以下建議。

4.1 加大宣傳力度，提高接種意愿

盡管有研究顯示我國女性HPV 疫苗接種意愿較高，但仍有研究顯示年輕女性對HPV 疫苗的安全性和有效性仍然存疑[27-28]。有研究顯示農村地區接種意愿明顯低于城市地區[29]，在欠發達地區，比起宣傳專業知識，宣傳“疫苗預防宮頸癌”更為直接有效，宣傳“HPV 疫苗安全，不會影響生育能力”有助于引導正確輿論導向[30]。基于以上信息，應有針對性地對不同對象采取不同的宣傳，在欠發達地區應采取更為直接有效的宣傳手段，著重于宮頸癌的高發生率和嚴重的疾病負擔以及HPV 疫苗對于宮頸癌的有效預防上，而對于已有一定相關知識儲備基礎的年輕女性，應著重于宣傳疫苗的安全性和有效性，以真實世界接種數據呈現或將更具說服力。

4.2 疫苗聯合篩查，規避癌癥發生

HPV 疫苗不僅可以有效預防HPV 感染進而有效預防宮頸癌的發生，還對其他HPV 相關疾病如頭頸癌、外陰癌、陰道癌和生殖器疣等疾病有顯著的預防效果。蘇格蘭等地隨著二價HPV 疫苗接種覆蓋率的提高，宮頸病變的檢出率顯著下降，澳大利亞和比利時等地在接種疫苗后生殖器疣的發病率也有了顯著降低。盡管HPV 疫苗接種使得宮頸病變的檢出率顯著下降，但并不應僅著重于提高HPV 疫苗接種率而忽視提高篩查的覆蓋率，已有相關研究顯示，疫苗聯合篩查相比于單獨篩查或疫苗，在規避宮頸癌發生方面更為有效[16]。

4.3 基于經濟學證據考慮HPV 疫苗納入報銷

《藥物經濟學評價指南2020》認為所有應用于公共決策的藥物經濟學評價都應提供全社會角度的評價結果，HPV 疫苗接種的藥物經濟學評價最終將應用于公共衛生決策。但目前檢索結果顯示，并未從全社會角度出發，考慮疾病間接成本與疫苗接種保護的較為全面的經濟學評價。預算影響分析結果顯示將疫苗納入報銷體系長期來看具有收益，但大范圍接種的短期可負擔性問題仍需斟酌考慮，可以鼓勵有條件的地區進行相關探索，逐步推廣HPV 疫苗適齡人群的接種。

綜上所述，HPV 疫苗安全性與有效性良好，我國女性大范圍接種后可以降低HPV 對生命健康的威脅，降低衛生體系在預防宮頸癌和HPV 相關疾病治療方面的支出，如若可以將其納入免疫規劃，對于消滅宮頸癌，維護女性生命健康安全具有重要意義。