急性閉合性顱腦損傷進展性出血預測系統的初步建立與評價*

楊默 趙胤杰 田鑄 王偉 向強 李科

(1. 重慶醫科大學附屬第三醫院門診部，重慶 401120；2. 陸軍軍醫大學第一附屬醫院急救部，重慶 400038)

隨著社會經濟的迅猛發展，創傷性顱腦損傷(Traumatic brain injury，TBI)日益多發，極高的致死致殘率嚴重危害著人類生命健康[1]。TBI發生后，患者病情變化迅速，尤其是非手術治療者，病程中容易出現進展性出血損傷(Progressive hemorrhagic injury，PHI)，其病理生理基礎是繼發性腦缺血、腦出血和腦水腫，文獻報道顱腦外傷后PHI發生率約為8%～67%[2-3]，可使顱腦損傷危險性增加5倍[4]。臨床醫生若不充分認識和重視，將延誤傷者病情診治，以致錯過最佳治療時機，給患者帶來無法挽回的后果。因此，該項研究旨在探索PHI的獨立危險因素并建立預測系統，以便幫助臨床醫師對急性閉合性顱腦損傷后PHI的發生進行早期評估與干預，為臨床改善TBI患者預后提供一定指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月～2020年6月陸軍軍醫大學第一附屬醫院急救部收治的282例急性閉合性顱腦損傷住院患者的臨床資料進行回顧性分析，按照顱腦損傷后進展性出血損傷定義[5-6]將發生進展性出血性損傷病例設為進展組(n=62)，將未發生進展性出血性損傷病例設為非進展組(n=220)。納入標準：①有明確的顱腦外傷史。②受傷時間為24 h以內。③顱腦損傷為閉合性損傷。④傷后24 h 內行首次顱腦CT檢查(以第一次顱腦CT檢查結果為標準)。排除標準：①開放性顱腦損傷。②入院時已有急診開顱手術指征(傷后首次頭顱CT檢查)。③合并有其它部位損傷的嚴重多發傷(除外其他部位損傷直接危及生命)。④年齡<16周歲或孕婦。⑤入院前已有嚴重的慢阻肺、冠心病、肝病、腎病等；急慢性心力衰竭、糖尿病、血友病、惡性腫瘤、深靜脈血栓、肺梗死等。⑥既往有顱內病變。⑦近3個月內有過抗凝治療。本研究經醫院倫理委員會批準，并獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 急性閉合性顱腦損傷后進展性出血的判斷標準 顱腦損傷后進展性出血損傷定義為：經過復查CT或者手術證實與傷后首次CT掃描相比所顯示的已有腦挫裂傷或血腫的體積增大(≥20%)或新出現的出血性病灶。出血性病灶包括：腦挫裂傷、顱內血腫、蛛網膜下腔出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫等。

1.3 臨床資料收集 記錄患者的如下資料：①一般項目：年齡、性別、受傷部位、受傷機制。②GCS評分。③對光反射。④CT顯示的損傷類型(腦挫裂傷、多發性腦內血腫、蛛網膜下腔出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫等)。⑤生理指標：心率(b/m)、呼吸頻率(b/m)、平均動脈壓(mmHg)、白細胞(WBC，×109/L)、血小板(×109/L)、血紅蛋白(g/L)、C反應蛋白(CRP，mg/L)、凝血酶原時間(PT，sec)、活化部分凝血活酶時間(APTT，sec)、D-二聚體(D-dimer，mg/L)、血鈉(mmol/L)、血糖(mmol/L)、血鈣(mmol/L)。⑥ CT分級：A.Marshall CT分級：Marshall CT分級[7]分為五類：彌漫損傷I級(正常)，顱腦CT上未見任何異常；彌漫損傷II級：顱腦CT上見基底池及腦實質密度基本正常，中線結構偏移在0～5 mm以內，和/或混雜及高密度影體積不超過25 cm3，可能會有骨碎片或異物；彌漫損傷Ⅲ級(腫脹)：顱腦CT上見基底池受壓，但中線結構偏移在0～5 mm以內，混雜及高密度影體積不超過25 cm3；彌漫損傷IV級(中線)：中線結構偏移在超過5 mm，混雜及高密度影體積不超過25 cm3；局灶損傷V級：無須外科手術處理的局灶性損傷。B.Fisher CT分級：Fisher CT分級[8]分為四類：1級：蛛網膜下腔未見血液；2級：縱裂、腦島池等各掃描層有薄層血液，厚度<1 mm，或血液彌漫分布于蛛網膜下腔；3級：蛛網膜下腔局限血凝塊，或垂直各層面血塊厚度≧1 mm；4級：腦內或腦室內血塊，無或有彌漫性蛛網膜下腔出血。

2 結果

2.1 兩組患者的資料比較 納入患者中男204例，女78例，平均年齡(47.11±15.26)歲；兩組患者的年齡、損傷類型(單一/合并多種損傷)、GCS評分、對光反射、Marshall CT分級、平均動脈壓、白細胞、血小板、APTT、PT、D二聚體、血糖等差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料及相關危險因素比較

2.2 多因素Logistic回歸分析篩選獨立危險因素并建立危險評分系統 多因素Logistic回歸分析結果顯示：年齡(≥56.5歲)、兩種及兩種以上顱腦損傷類型、對光反射(遲鈍)、GCS評分(9～12分)、PT(≥11.25 s) 、D-dimer(≥10.51 mg /L)、APTT(≥27.4 s)、白細胞(≥14.76×109/L)等8個指標為進展性出血的獨立危險因素。根據回歸系數β，分別對危險因素賦予具體分值(除以 0．91，乘以5取整數) ：年齡≥56.5歲賦9分；PT≥11.25s賦13分；D-dimer≥10.51 mg /L賦7分；APTT≥27.4 s賦5分；白細胞≥14.76×109/L賦5分；對光反射遲鈍賦10分；GCS評分9～12分賦8分；多種顱腦損傷病理學改變賦8分，以上8項指標其余結果賦0分，計算出各項相關危險因素具體得分(見表2)和8項指標總分值，根據最后總得分，采用ROC曲線結合聚類分析，建立急性閉合性顱腦損傷進展性出血預測系統(見表3)。將急性閉合性顱腦損傷患者分為四組：低危進展組(0～16分)、中危進展組(17～25分)、高危進展組(26～35分)和極高危進展組(≥36分)，四組患者進展性出血發生率分別為2.3%、17.1%、47.3%和90.9%，見表4。

表2 多因素Logistic回歸分析危險因素并賦分

表3 急性閉合性顱腦損傷進展性出血預測系統Table 3 Progressive hemorrhage prediction system for acute closed craniocerebral injury

表4 預測系統建立數據中各組進展性出血發生率[n(×10-2)]

3 討論

急性顱腦損傷是目前世界范圍內導致青壯年死亡及殘疾的主要原因，對人們的健康危害極大，其診斷和預測手段十分有限[9]。顱腦損傷按顱腔是否與外界相通分為開放性和閉合性，開放性損傷因顱腔與外界相通，即使患者傷情產生變化，顱內壓力也能得到一定程度的釋放，而閉合性損傷顱腔未與外界相通，顱內壓力可急劇變化，尤其是損傷后顱內進展性出血，顱內壓力驟然增高，往往容易被臨床醫師忽視，勢必增加患者致死致殘機率[10]。多項研究表明，急性閉合性顱腦損傷繼發進展性出血患者預后較差[11]。然而，目前臨床上采取的密切觀察神志、瞳孔變化結合動態頭顱CT影像學檢查[12]的經驗性治療模式，不能對患者病情做出及時、準確的預測，常導致一部分需要急診手術的患者手術時機把握不準確，造成傷者病情診治延誤而失去最佳的治療時機。因此，對急性閉合性顱腦損傷進展性出血的危險因素進行統計、分析、量化，并制定預測系統具有十分重要的臨床意義，有助于幫助臨床醫師及時正確地評估傷情；同時，也可以通過此系統早期預測患者預后情況[13]，方便與患者及其家屬進行有效的溝通。

本研究發現，急性閉合性顱腦損傷發生進展性出血與未發生進展性出血的患者在年齡、損傷類型、GCS評分、對光反射、Marshall CT 分級、平均動脈壓、白細胞、血小板、APTT、PT、D二聚體、血糖等方面差異有統計學意義。高齡已被證實是PHI發生的高危因素，老年患者生理性腦萎縮造成顱骨與腦組織間隙增大，隨著年齡增加，微血管狀況變差，全身血管彈性減退、脆性增加，順應性減低，特別是心腦血管，在顱腦受到外傷時顱內血管容易發生破裂出血，尤其高灌注情況下更易發生[14]。此外，老年患者較非老年患者易出現顱腦創傷后凝血障礙[15]，從而更易發生PHI。平均動脈壓提示腦動脈灌注壓水平，正常的平均動脈壓有利于維持腦組織的灌注，當其增高致調節上限時，可引起腦組織血流過度灌注，且動脈壓越高，過度灌注越嚴重，而嚴重顱腦外傷病人早期往往伴有低血壓，有可能導致腦組織灌注不足，故平均動脈壓動脈壓過高、過低、迅速變化都可能加重腦腫脹且對血腦屏障造成損害，從而使病情惡化[16-17]，故我們認為對該類患者的血壓有效控制，維持腦組織正常灌注非常重要。GCS評分、瞳孔反應情況可以對顱腦損傷患者的意識狀態進行較客觀的評價[18-19]，是反應顱腦損傷程度的指標，與顱腦損傷后進展性出血損傷密切相關[20]。顱腦損傷患者交感神經興奮、下丘腦-垂體受損等原因致血糖升高，而血糖增高可能會引起血液粘滯度升高，紅細胞生存時間縮短，乳酸大量堆積導致酸中毒、細胞內水腫，損害血腦屏障，加重腦組織微循環障礙，促進顱腦損傷后進展性出血的發生[21]。本研究發現：顱腦損傷后進展性出血患者中合并多種損傷類型的比例明顯高于非顱腦損傷后進展性出血患者，可能與多種損傷類型造成的挫裂傷面積相對較大、損傷程度更嚴重有關[22]。嚴重的顱腦外傷可能引起顱骨骨折，這與硬膜外血腫密切相關，顱骨板障礙出血往往難以自止，可能造成硬膜外血腫進行性增加，病人病情迅速惡化，有研究發現顱腦外傷出血性損傷患者的出血灶早期穩定性差，傷后24 h內更容易發生進展性出血損傷，故我們認為對該類患者結合臨床表現即時復查顱腦CT尤為重要。顱腦損傷后進展性出血性損傷的發生可能與血管調節功能失調、全身缺氧及機體的保護性機制等多種原因有關[23-25]。顱腦外傷致腦內較多微血管損傷，出現缺血性或出血性改變，微血管痙攣或斷裂致腦組織受損區微循環障礙，內皮細胞損傷、腫脹，腦組織嚴重缺氧損傷加重，顱內血管受損傷后破裂出血積于腦組織內或蛛網膜下腔，血液的降解產物及各種炎性遞質影響血管收縮導致血管擴張，造成出血加劇[26]，血腫增大，此外，顱內尤其是蛛網膜下腔積血還誘發腦血管痙攣、閉塞、缺血、壞死，致腦組織繼發性損害進一步加重。創傷介導的凝血功能障礙是進展性腦挫裂傷的危險因素，本研究結果顯示的兩組間D-二聚體、PT、APTT、血小板差異有統計學意義，但尚不明確引起凝血功能障礙的機制[27-28]，可能與挫裂傷腦組織釋放組織因子激活內源性及外源性凝血途徑相關。顱腦組織富含組織因子，一量發生損傷，腦組織及血管內皮細胞受損，血腦屏障也被破壞，釋放大量組織因子入血，激活凝血因子Ⅷ，激發外源性凝血系統，加之凝血的內外源途徑存在交叉作用，故內源性凝血途徑同時被激活，機體就出現高凝狀態，局部或全身血栓形成，繼發纖維蛋白溶解亢進。血小板在血栓形成、凝血、止血過程中也起著重要作用，急性顱腦損傷患者遭受創傷打擊、神經系統調節紊亂等多種因素影響，血小板消耗、破壞增多，導致凝血功能異常[29]；本研究還發現：進展組患者外周血白細胞計數明顯高于非進展組，其機制可能為：顱腦損傷后腦組織缺血、缺氧、交感神經興奮等相互作用致神經系統調節紊亂，兒茶酚胺、類固醇激素含量升高，促進骨髓池的白細胞大量釋放，減緩白細胞向血管外轉移，引起白細胞反應性增多[30]。

本研究初步建立了急性閉合性顱腦損傷進展性出血預測系統，通過此系統，在急性閉合性顱腦損傷患者入院時就能夠了解相關危險因素的情況，可以早期、簡單、快速地預測腦外傷后進展性出血的發生，并將其劃分危險程度，有助于臨床對不同危險程度的患者給予不同的處置，如密切觀察、積極治療，積極復查CT、早期及時手術干預等，這將有利于減少醫療資源的浪費，準確、迅速的把握手術時機，控制顱內高壓，提高腦灌注，可有效改善患者預后。另外，該預測系統有助于醫師及時調整治療方案，采取合理的搶救及治療措施，從而降低并發癥的發生，提高患者生存質量，減少醫療費用和無法估計的后續護理費用，減輕家庭、社會負擔。需注意的是，盡管急性閉合性顱腦損傷進展性出血預測系統可以輔助臨床醫生預測顱腦損傷后進展性出血的發生，但不能僅僅只依靠此預測系統來救治病人，臨床醫生應根據患者具體情況，在預測系統基礎上結合自己的經驗作出準確的判斷，通過積極的治療干預改善顱腦損傷患者的預后。

4 小結與展望

本研究結果提示，年齡、兩種及兩種以上顱腦損傷類型、對光反射、GCS評分、PT、D-dimer、APTT、白細胞等8個指標為顱腦損傷后進展性出血的獨立危險因素，現已初步建立了急性閉合性顱腦損傷進展性出血預測系統，為相關數據庫的建成打下了堅實的基礎，該系統可進一步作計算機智能化處理，將使臨床運用更加簡便、靈活，從而更好地服務于臨床醫療、科研及教學工作。但本研究病例數量有限，可能產生偏倚，因此還需更大規模、多中心、前瞻性研究對其進一步調校以增加其預測的精確性。