多種血清腫瘤標(biāo)志物水平在COPD急性加重期的表達(dá)意義

付冬琴 許志堅(jiān) 姜 勇

江西省撫州市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西撫州 344000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmoriary disease，COPD）是一種以氣流受限為特征，受慢性炎癥影響的疾病，居于全球死亡原因前5 位[1]，其患病率和病死率的不斷增加嚴(yán)重了個人健康和家庭。研究發(fā)現(xiàn)[2-3]，多種血清腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原（carcino-em bryonic antigen，CEA）、糖鏈抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）與慢性炎癥密切相關(guān)。但近來發(fā)現(xiàn)，血清腫瘤標(biāo)志物除了用來篩查或監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其在非惡性肺部疾病中表達(dá)也增強(qiáng)。CA125 在子宮內(nèi)膜、間皮組織、支氣管上皮等組織中合成釋放，但在血清中維持低表達(dá)量[4-5]。而當(dāng)組織發(fā)生炎癥刺激或腫瘤病變時，CA125 的合成和表達(dá)明顯增強(qiáng)。當(dāng)肺泡、間質(zhì)損傷或局部缺氧時，NSE 的釋放增加。 NSE 不僅僅是獨(dú)特的腫瘤標(biāo)志物，與炎癥也有一定的相關(guān)性。 盡管腫瘤標(biāo)記物常用于癌癥患者的早期診斷及治療，但近來發(fā)現(xiàn)其水平在非腫瘤性肺部疾病增加。 目前，相關(guān)文獻(xiàn)對于血清腫瘤標(biāo)志物與COPD 發(fā)生、發(fā)展是否具有相關(guān)性的研究報(bào)道較少。本次研究主要探討血清腫瘤標(biāo)志物與COPD 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，為COPD 急性加重期患者的診斷與治療提供可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月至2020年12月?lián)嶂菔械谝蝗嗣襻t(yī)院收治的80 例COPD 患者為研究對象， 按照分期分為急性加重期組和穩(wěn)定期組，每組各40 例，另選取同期健康體檢者40 名作為對照組。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①COPD 患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對照組無肺部疾病；無心臟方面的疾病；近90 d 內(nèi)無呼吸道感染癥狀或其他感染史；肺功能檢查無氣流受限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性支氣管炎患者、肺氣腫患者；②近30 d 內(nèi)接受過抗生素治療的患者；③合并其他部位細(xì)菌感染的患者，合并引起血清淀粉樣蛋白A 升高的其他疾病患者。三組患者的性別、年齡、體重指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。所有研究對象及其家屬均知情同意；本研究已經(jīng)通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 三組患者臨床資料的比較（±s）

表1 三組患者臨床資料的比較（±s）

組別 例數(shù) 性別（例，男/女）年齡（歲）體重指數(shù)（kg/m2）急性加重期組穩(wěn)定期組對照組χ2/F 值P 值40 40 40 26/14 23/17 22/18 0.897 0.639 65.3±2.3 64.3±4.3 62.7±3.3 0.512 0.604 22.3±4.5 23.6±3.7 22.6±4.2 2.193 0.149

1.2 方法

采集所有研究對象的3 ml 空腹靜脈血，按照離心半徑8 cm，5000 r/min 的離心速度，離心5 min，分離血清，置于-80℃冰箱中保存，集齊血樣后集中檢測。采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行CEA、CA19-9、CA125 和NSE的測定。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較三組的CEA、CA19-9、CA125 和NSE 水平差異， 分析NSE 水平與CEA、CA19-19 和CA125 水平的相關(guān)性。各血清腫瘤標(biāo)志物的陽性標(biāo)準(zhǔn)如下：CEA＞5 ng/ml、CA19-9＞27 U/ml、CA125＞35 U/ml 和NSE＞16.3 ng/ml[6-7]。 靈敏度=真陽性/（真陽性+假陰性）×100%；特異度=真陰性/（假陽性+真陰性）×100%；準(zhǔn)確度=（真陽性+真陰性）/總例數(shù)×100%[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析， 組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)， 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；各指標(biāo)間的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 三組血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

三組的CEA、CA19-9、CA125、NSE 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，COPD 急性加重組患者的血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA125、NSE 水平均高于對照組和穩(wěn)定期組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；COPD 穩(wěn)定期組患者的血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA125 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而COPD 穩(wěn)定期組患者的血清腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE 水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 三組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 三組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注 與對照組比較，aP＜0.0； 與COPD 穩(wěn)定組比較，bP＜0.05；CEA：癌胚抗原；CA19-9：糖鏈抗原19-9；CA125：糖類抗原125；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶

組別 例數(shù) CEA（ng/ml）CA19-9（U/ml）CA125（U/ml）NSE（ng/ml）急性加重期組穩(wěn)定期組對照組F 值P 值40 40 40 5.29±1.27ab 3.10±1.58 3.00±1.76 2.457 0.010 49.10±6.85ab 30.02±5.91a 22.59±4.47 25.500＜0.001 61.59±8.73ab 40.31±5.21a 20.59±4.31 26.630＜0.001 13.32±4.47ab 10.24±1.12 9.10±1.27 2.303 0.028

2.2 COPD 急性加重患者各血清腫瘤標(biāo)志物之間的相關(guān)性

NSE 水平與CEA、CA19-19 和CA125 水平呈負(fù)相關(guān)，CA125 水平與CEA、CA19-9 水平呈正相關(guān)，CA19-9 水平與CEA 水平呈正相關(guān)（P＜0.05）（表3）。

表3 COPD 急性加重患者各血清腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性分析

2.3 各種血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測對COPD急性加重期的診斷價(jià)值

單項(xiàng)檢測中，CA125 的靈敏度較高，達(dá)到65.0%；CEA 的特異度較高， 達(dá)到85.0%。 聯(lián)合檢測CEA、CA19-9、CA125、NSE 的靈敏度和特異度最高，分別達(dá)到92.5%、91.3%（表4～5）。

表4 各種血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測的結(jié)果

表5 各種血清腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測對COPD 急性加重期的診斷價(jià)值[%（n/N）]

3 討論

COPD 被稱為呼吸道疾病中“最不動聲色”的隱形殺手。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國COPD 患者約1 億人口，平均1～2 個人當(dāng)中就有1 個COPD 患者， 其中我國20 歲以上COPD 的患病率為8.6%，40 歲以上COPD 的患病率將近14%，60 歲以上人群的患病率超出27%[1]，因此， 早期預(yù)防與干預(yù)才是COPD 防治的首要任務(wù)。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞分泌或本身存在的特異性物質(zhì)，絕大部分的腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤中表達(dá)，但也有研究發(fā)現(xiàn)某種腫瘤標(biāo)志物水平的升高不僅發(fā)生在良性疾病中， 也可能在非腫瘤性肺部疾病中發(fā)生，比如COPD[9-10]。

在本研究中發(fā)現(xiàn)，COPD 急性加重期組的CEA、CA19-9、CA125 和NSE 水平均高于對照組及穩(wěn)定期組患者，且穩(wěn)定期組患者的CA19-9、CA125 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 CEA 是一種來自于免疫球蛋白超家族的細(xì)胞粘附因子，能夠在癌細(xì)胞與基礎(chǔ)膠原間發(fā)揮粘附作用，當(dāng)胸、乳房、肺腺癌等發(fā)生癌變時其水平都有不同程度的升高[11]。 在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化病 （idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 患者中，CEA 水平也明顯升高。而COPD 急性加重期患者血清中CEA 水平升高， 這可能由于終末肺泡腔的鱗狀化生、 上皮分層及不典型增生導(dǎo)致CEA 在這些區(qū)域的高表達(dá)引起的。 林蕊艷等[12-13]研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者的血清CEA 水平升高， 提示可能與間質(zhì)性肺炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，同時提示COPD 急性加重期患者出現(xiàn)CEA水平升高可能與其發(fā)病機(jī)制或者肺部上皮細(xì)胞增生有關(guān)。研究表明，CA19-9 除了廣泛存在于上皮類腫瘤（如消化系統(tǒng)的腫瘤）中，還在胰腺癌、結(jié)直腸癌等中表達(dá)，近來發(fā)現(xiàn)其水平在肺部疾病（如除肺癌外的其他肺部非惡性疾病）中也有升高，但隨病情好轉(zhuǎn)其水平下降[2,13-14]。 國內(nèi)曹淑芳等[15-16]發(fā)現(xiàn)，CA19-9 在IPF患者血清中顯著升高，提示IPF 患者血清CA19-9 顯著升高，反映了肺纖維化的進(jìn)展，可能發(fā)生預(yù)后不良。以上研究提示CA19-9 反映了肺纖維化的疾病進(jìn)展，提示預(yù)后不良。 CA125 由于影響細(xì)胞間相互識別，促使腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移， 最早在卵巢癌中被發(fā)現(xiàn)，其水平升高表明組織發(fā)生炎癥反應(yīng)甚至癌變[17]。 但近年來發(fā)現(xiàn)當(dāng)氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管上皮等發(fā)生炎癥刺激或發(fā)生癌變時，CA125 的合成明顯增加； 而CA125 在IPF 組中較肺癌組顯著升高的更為顯著[12,18-19]，這可能是因?yàn)镮PF 造成支氣管及肺泡上皮廣泛持續(xù)損傷、炎癥因子的釋放，促進(jìn)了免疫系統(tǒng)的對抗，CA125 在多因素共同作用下水平升高， 這提示在COPD 急性加重患者中，CA125 水平升高可能預(yù)示著該患者肺纖維化程度加劇。 因此，可以根據(jù)多次檢測COPD 急性加重期患者血清中的CA19-9、CA125、CEA 或者將其水平與同齡健康者或COPD 穩(wěn)定期患者相比，早期發(fā)現(xiàn)并對COPD 進(jìn)行治療與干預(yù)，以防止COPD 癥狀加重，從而減輕患者負(fù)擔(dān)，這對于判斷疾病的嚴(yán)重程度具有一定的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，NSE 水平與CEA、CA19-19 和CA125 水平呈負(fù)相關(guān)，CA125 水平與CEA、CA19-9水平呈正相關(guān)，CA19-9 水平與CEA 水平呈正相關(guān)（P＜0.05）。 而且聯(lián)合檢測CEA、CA19-9、CA125、NSE對診斷COPD 急性加重期的特異度和靈敏度最高。邵信濤[2]研究結(jié)果與本研究的相似，COPD 患者的血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA125 水平均高于對照組，但COPD 患者與對照組的血清腫瘤標(biāo)志物中的CEA 與NSE 水平?jīng)]有明顯差異。 但在本研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)COPD急性加重期患者與COPD 穩(wěn)定期患者的NSE 水平?jīng)]有明顯差異， 但高于健康體檢者， 但可以根據(jù)其與CA19-9 水平的相關(guān)性輔助判斷。因此，臨床上可根據(jù)血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA125 水平變化來輔助評估COPD 治療效果或者病情的判斷。

綜上所述，臨床上可以通過檢測慢性阻塞性肺疾病患者， 特別是急性加重期患者血清腫瘤標(biāo)志物，如CEA、CA19-19、CA125 和NSE 等，根據(jù)各種血清腫瘤標(biāo)志物水平來輔助COPD 患者病情的嚴(yán)重程度或者治療效果作出準(zhǔn)確判斷，從而為臨床制定個體化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。