腔鏡下經(jīng)口腔前庭與經(jīng)胸前入路治療分化型甲狀腺癌臨床療效的Meta分析

周 凱，高瞻鵬，林海陽(yáng)，趙 舸

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原，030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普通外科)

近年，甲狀腺癌成為最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，也是增長(zhǎng)最快的癌癥[1]。甲狀腺癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第四位[2]，其中，分化型甲狀腺癌在甲狀腺癌病理類(lèi)型中占比超過(guò)90%，病理類(lèi)型包括乳頭狀癌、濾泡狀癌[3]。目前，外科手術(shù)是治療分化型甲狀腺癌的主要方法，術(shù)后可以?xún)?nèi)分泌療法、放射性核素進(jìn)行輔助治療[4]。隨著外科顯微技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)方式除傳統(tǒng)開(kāi)放甲狀腺手術(shù)外，也可選擇多種入路的腔鏡輔助下甲狀腺手術(shù)。1996年Gagner首次報(bào)道腔鏡下甲狀旁腺次全切除術(shù)；1997年Hüscher成功完成并報(bào)道了第一例腔鏡甲狀腺切除術(shù)；此后，各國(guó)逐漸發(fā)展并施行腔鏡甲狀腺手術(shù)，目前國(guó)內(nèi)腔鏡甲狀腺入路包括胸前、經(jīng)口、腋下、腋乳、鎖骨下等[5-7]。胸前入路與經(jīng)口入路現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，其中胸前入路又包括胸乳入路、全乳暈入路。本文旨在通過(guò)Meta分析系統(tǒng)評(píng)估經(jīng)口腔前庭與經(jīng)胸前入路治療分化型甲狀腺癌的安全性及臨床療效，以期為臨床選擇提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Web of Science、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年9月。英文檢索詞包括Laparoscopy、Anterior chest approach、Oral vestibular approach、Thyroid Neoplasms，中文檢索詞包括甲狀腺癌、經(jīng)口腔前庭入路、經(jīng)胸前入路、腔鏡甲狀腺切除術(shù)等，同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類(lèi)型：公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究及非隨機(jī)對(duì)照研究；(2)研究對(duì)象：經(jīng)口腔前庭或胸前入路治療的分化型甲狀腺癌；(3)干預(yù)措施：經(jīng)口腔前庭或經(jīng)胸前入路(包括全乳暈或胸乳入路)；(4)結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后引流量、住院時(shí)間；次要指標(biāo)包括術(shù)后感染、術(shù)后手足麻木(甲狀旁腺損傷)、術(shù)后飲水嗆咳(喉上神經(jīng)損傷)、術(shù)后喉返神經(jīng)損傷、CO2氣體栓塞，至少包含兩項(xiàng)及以上結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)描述性研究、綜述、個(gè)案報(bào)道、信件、會(huì)議摘要等；(2)病理為甲狀腺良性病變或非分化型甲狀腺癌；(3)數(shù)據(jù)無(wú)法提取、有誤，無(wú)或僅有一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)；(4)重復(fù)出現(xiàn)或發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)提取 由兩位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與篩查，取兩者篩選的所有文獻(xiàn)進(jìn)行二次閱讀標(biāo)題及摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，有異議共同商討后決策，仍未決定則請(qǐng)第三人決定。隨后二人分別提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，如作者、發(fā)表時(shí)間、研究地點(diǎn)、研究類(lèi)型、病例數(shù)量、術(shù)中及術(shù)后主要相關(guān)結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.4軟件對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后引流量、住院時(shí)間等按照連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)作為合并統(tǒng)計(jì)量，對(duì)CO2氣體栓塞、術(shù)后感染、術(shù)后手足麻木(甲狀旁腺損傷)、術(shù)后飲水嗆咳(喉上神經(jīng)損傷)、術(shù)后喉返神經(jīng)損傷等采用比值比(odds ratio，OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為合并統(tǒng)計(jì)量。各文獻(xiàn)中納入的研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用I2值進(jìn)行分析判斷。I2≤50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析；I2>50%時(shí)，表示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 根據(jù)檢索策略中檢索詞及檢索方式，在數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索并去重篩選后共360篇文獻(xiàn)，其中包含中文文獻(xiàn)234篇，英文文獻(xiàn)126篇，經(jīng)過(guò)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選后最終納入文獻(xiàn)7篇[8-14]，均為回顧性病例分析，均來(lái)自中國(guó)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分 本研究共納入689例患者，其中經(jīng)口腔前庭組328例，經(jīng)胸前入路組361例。因納入文獻(xiàn)均為非隨機(jī)對(duì)照回顧性研究，因此采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1

2.3 Meta統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時(shí)間 6項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組的手術(shù)時(shí)間。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.95，95%CI(-2.79，0.90)，P=0.31]，見(jiàn)圖2。

圖2 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組手術(shù)時(shí)間的比較

2.3.2 術(shù)中出血量 5項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組的術(shù)中出血量。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)口腔前庭組術(shù)中出血量少于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.62，95%CI(-2.70，-0.54)，P=0.003]，見(jiàn)圖3。

圖3 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)中出血量的比較

2.3.3 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量 7項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大(I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)口腔前庭組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量多于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.08，95%CI(0.07，2.08)，P=0.04]，見(jiàn)圖4。

圖4 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量的比較

2.3.4 術(shù)后引流量 5項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組的術(shù)后引流量。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大(I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)口腔前庭組術(shù)后引流量少于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-9.85，95%CI(-17.82，-1.88)，P=0.02]，見(jiàn)圖5。

圖5 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后引流量的比較

2.3.5 住院時(shí)間 6項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組的住院時(shí)間。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大(I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.41，95%CI(-0.59，1.41)，P=0.42]，見(jiàn)圖6。

圖6 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組住院時(shí)間的比較

2.3.6 術(shù)后感染 3項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后感染率。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.94，95%CI(0.56，15.49)，P=0.20]，見(jiàn)圖7。

圖7 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后感染的比較

2.3.7 術(shù)后手足麻木(甲狀旁腺損傷) 3項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后手足麻木的發(fā)生率。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后手足麻木發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.59，95%CI(0.14，2.43)，P=0.46]，見(jiàn)圖8。

圖8 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后手足麻木(甲狀旁腺損傷)的比較

2.3.8 術(shù)后飲水嗆咳(喉上神經(jīng)損傷) 3項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后飲水嗆咳的發(fā)生率。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后飲水嗆咳發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.22，95%CI(0.87，31.23)，P=0.07]，見(jiàn)圖9。

圖9 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后飲水嗆咳(喉上神經(jīng)損傷)的比較

2.3.9 術(shù)后喉返神經(jīng)損傷 4項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.47，95%CI(0.09，2.65)，P=0.40]，見(jiàn)圖10。

圖10 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組術(shù)后喉返神經(jīng)損傷的比較

2.3.10 CO2氣體栓塞 2項(xiàng)研究對(duì)比了經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組CO2氣體栓塞的發(fā)生率。各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組CO2氣體栓塞發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.94，95%CI(0.30，28.94)，P=0.35]，見(jiàn)圖11。

圖11 經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組CO2氣體栓塞的比較

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚 在納入的觀(guān)察結(jié)局指標(biāo)中，3項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較高(中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后引流量、住院時(shí)間)，逐篇排除文獻(xiàn)中各研究指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，顯示研究結(jié)果仍穩(wěn)定。由于納入文獻(xiàn)數(shù)量?jī)H7篇，不足10篇，因而未能繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。

3 討 論

由于傳統(tǒng)開(kāi)放甲狀腺切除術(shù)后通常會(huì)在患者頸部留下“自縊式”瘢痕，給患者及其家屬在生活與心理上帶來(lái)一定負(fù)擔(dān)[15]，腔鏡甲狀腺手術(shù)提供了另一種可供選擇的術(shù)式，同時(shí)一定程度上減輕了手術(shù)瘢痕給患者帶來(lái)的困擾。經(jīng)口腔前庭入路通過(guò)人體自然孔道，真正意義上實(shí)現(xiàn)了人體表面無(wú)瘢痕，美容效果較好[16]。經(jīng)胸前入路則是利用乳暈的深色掩飾手術(shù)瘢痕，是目前所公認(rèn)的、首選、使用最多的腔鏡甲狀腺切除手術(shù)入路[17-18]。兩種入路方式目前均已廣泛應(yīng)用于臨床且各有千秋，因此我們收集了兩種術(shù)式比較的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，以更系統(tǒng)地評(píng)估兩種術(shù)式的臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)口腔前庭組術(shù)中出血量少于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，分析原因可能是經(jīng)胸前入路建立操作空間時(shí)需由雙側(cè)乳暈與乳房連線(xiàn)處開(kāi)始至頸前部止，空間隧道明顯長(zhǎng)于經(jīng)口腔前庭入路，并且經(jīng)胸前入路需建立兩個(gè)手術(shù)操作空間，即頸前區(qū)、胸前區(qū)，但經(jīng)口腔前庭時(shí)只需分離頸前區(qū)即可，因此經(jīng)胸前入路分離的皮瓣面積明顯增多，損傷血管的可能性也增大，從而導(dǎo)致術(shù)中出血量較多。另一方面，經(jīng)胸前入路的三處手術(shù)切口距離相對(duì)較遠(yuǎn)，而口腔入路在不侵及富有血管的舌底組織的情況下，在下頜骨前即可完成所有切口，切口所致?lián)p傷范圍小[12,19-20]。經(jīng)口腔前庭組術(shù)后引流量少于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因除上述游離皮瓣范圍大于經(jīng)口腔前庭入路導(dǎo)致出血及滲液增多外，由于體內(nèi)引流管潛行長(zhǎng)度較長(zhǎng)，也增加了機(jī)體對(duì)引流管的排異反應(yīng)，使術(shù)后引流量增加[21]。本研究中，經(jīng)口腔前庭組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量多于經(jīng)胸前入路組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是經(jīng)胸前入路由于胸骨柄、鎖骨的遮攔，在甲狀腺淋巴結(jié)清掃時(shí)存在視野盲區(qū)[22-23]，且術(shù)前考慮存在上縱隔、鎖骨后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，則為該入路的絕對(duì)禁忌[24]。而經(jīng)口腔前庭入路在手術(shù)視野中兩側(cè)居中對(duì)稱(chēng)，術(shù)野由頭側(cè)朝向足側(cè)，不存在胸骨后、鎖骨后視野盲區(qū)，可比較徹底地清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)[25]，尤其近胸腺處低位淋巴結(jié)的清掃更具優(yōu)勢(shì)[26]。此外，由于需要連接腔鏡系統(tǒng)、轉(zhuǎn)換使用各能量平臺(tái)及從較小切口取出標(biāo)本，可能耗費(fèi)更多時(shí)間[27]，腔鏡甲狀腺切除術(shù)的手術(shù)時(shí)間可能長(zhǎng)于開(kāi)放手術(shù)，但對(duì)于同為腔鏡操作下的手術(shù)，本研究結(jié)果表明，經(jīng)口腔前庭入路與經(jīng)胸前入路的手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，本研究結(jié)果還表明，兩組在住院時(shí)間及手足麻木(甲狀旁腺損傷)、飲水嗆咳(喉上神經(jīng)損傷)、喉返神經(jīng)損傷等術(shù)后并發(fā)癥方面差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腔鏡手術(shù)使用高清攝像技術(shù)，擴(kuò)大了手術(shù)視野，使圖像顯示更清晰，明顯放大了術(shù)區(qū)鄰近的血管、神經(jīng)及甲狀旁腺組織，手術(shù)操作時(shí)方便對(duì)細(xì)小血管、神經(jīng)及其分支的辨別并加以保護(hù)，減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[20]。雖然經(jīng)口腔前庭入路使頸部甲狀腺手術(shù)的Ⅰ類(lèi)切口升級(jí)為Ⅱ類(lèi)切口，口腔內(nèi)細(xì)菌進(jìn)入術(shù)區(qū)的可能較大，提高了術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)，但圍術(shù)期漱口水及抗生素的預(yù)防使用，可降低術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果表明，經(jīng)口腔前庭組與經(jīng)胸前入路組在術(shù)后感染方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，Wang等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果亦顯示，經(jīng)口腔入路與經(jīng)胸前入路在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、總住院時(shí)間、住院總費(fèi)用方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組均未出現(xiàn)術(shù)后感染及喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)、甲狀旁腺功能損傷，說(shuō)明經(jīng)口腔前庭入路與經(jīng)胸前入路的安全性無(wú)明顯差異。因此，對(duì)于符合腔鏡手術(shù)原則的分化型甲狀腺癌，兩種術(shù)式均是安全、有效的。

本篇Meta分析的局限性：(1)所納入文獻(xiàn)均為臨床回顧性研究且樣本量較少，缺乏隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，影響研究數(shù)據(jù)質(zhì)量；(2)納入文獻(xiàn)不全面，未納入機(jī)器人輔助下腔鏡手術(shù)的相關(guān)文獻(xiàn)，有選擇偏倚的可能；(3)對(duì)于分化型甲狀腺癌的臨床分期未進(jìn)行限定，各研究間可能存在異質(zhì)性；(4)研究地點(diǎn)及人群均為中國(guó)境內(nèi)，研究結(jié)果在世界范圍內(nèi)不具有通用性；(5)缺乏長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的指標(biāo)數(shù)據(jù)；(6)手術(shù)操作人員的經(jīng)驗(yàn)技巧對(duì)手術(shù)結(jié)果產(chǎn)生的影響不可避免。

綜上所述，經(jīng)口腔前庭與經(jīng)胸前入路行腔鏡甲狀腺手術(shù)治療分化型甲狀腺癌均是安全、有效的；經(jīng)口腔前庭入路在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃方面具有一定優(yōu)勢(shì)。此外，有研究表明，在術(shù)后滿(mǎn)意度、術(shù)后視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分及溫哥華瘢痕評(píng)定量表評(píng)分[29-30]中，經(jīng)口腔前庭組優(yōu)于胸前入路組[9,12-13]。對(duì)于有強(qiáng)烈美容要求的患者，可首選經(jīng)口腔前庭手術(shù)。然而，由于本研究及所納入文獻(xiàn)具有一定局限性，因此，我們需要更多高質(zhì)量、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估兩種術(shù)式的療效。