困在時間里的阿爾茨海默病

游星

2021年，一部以老年癡呆患者的精神世界為主題的電影《困在時間里的父親》在全球斬獲絕佳口碑，使得阿爾茨海默病一度成為公眾關注的熱門話題。目前全球罹患阿爾茨海默病的患者約為5000萬人，然而人類對抗這種疾病的手段卻十分有限，與一百多年前這種病癥剛被發現時相比幾乎停滯不前。阿爾茨海默病患者眼中的世界是什么樣的，這種病癥有著怎樣的發展歷程，它緣何會成為現代醫學的“死角”？在“永恒孤獨”的阿爾茨海默病面前，我們又能做些什么呢？

1901年，德國的神經科醫師及精神病理專家愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在法蘭克福精神病院里遇到了他行醫生涯中最特殊的一位病人——澳杰斯特·狄特（Auguste Deter）。這位狄特女士短期記憶喪失，不能辨識方向，心智混亂，認知失常，情緒波動劇烈，行為模式古怪。狄特女士死后，醫生在解剖中發現她大腦內部存在老年斑和神經纖維纏結。1906年，阿爾茨海默醫生在一場醫學交流會議上提出了他的新發現，并認為腦部的斑塊和神經纖維纏結是引發病癥的主要因素。然而他的演講反響寥寥，因為那個年代人均壽命較短，罹患這種病癥的人極為少見，大多數與會者都將這種癥狀當作是衰老自然引發的健忘與遲鈍。一百多年后，隨著人口壽命的增長，以這位醫生名字命名的這種病癥已經成為全世界除非正常死亡之外的六大主要死因之一。根據WHO的數據，全球大約有5000萬人口罹患阿爾茨海默病（Alzheimer Disease，簡稱AD），到2030年這個數字預估還要翻一番。按照國際阿爾茨海默病協會的報告，每過3秒鐘，全球就會增加一名新的阿爾茨海默病患。

距離阿爾茨海默病初次被提出已經過去了一百多年，這種病癥席卷全球的過程恰似一部疾病版本的《百年孤獨》。很長一段時間內，阿爾茨海默病都和其他精神疾病相混淆，或者被認為是衰老所帶來的自然后果。一直到20世紀后半葉，隨著腦科學領域的急速發展，這種疾病才漸漸為人所熟識，并被單獨列出。根據WHO的統計，排除意外傷害致死之外，阿爾茨海默病已經成為和缺血性心臟病、中風、慢性阻塞性肺病、下呼吸道感染、呼吸道癌和糖尿病并列的全球六大主要死因。英國前首相“鐵娘子”撒切爾夫人、美國前總統里根、“信息論之父”香農、“光纖之父”高琨等人都曾飽受阿爾茨海默病的折磨。

根據病理學上的定義，阿爾茨海默病是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病，多發于60歲以上人群，因此以前也多稱之為“老年癡呆”。然而隨著早發性阿爾茨海默病病例的增多，這種疾病呈現出散發性、年輕化的趨勢，“老年癡呆”這一名稱如今不再常常被提起。阿爾茨海默病的表現包括：記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙、人格和行為改變等等。

當今醫學界將阿爾茨海默病的病程進展劃分為七個階段。第一個階段里，患者通常沒有明顯病癥表現，只有PET影像掃描可能發現異常;第二個階段，患者的記憶能力下降，行為遲鈍，忘性越來越大;第三個階段，病患記憶出現紊亂，健忘癥狀越發明顯，難以制定計劃與組織行動，對現實生活造成一定影響;第四個階段，患者逐漸記不清生活細節，常常忘記自己是否吃過飯、喝過水，開始叫錯身邊人的名字，但這一階段大部分患者的生活尚能自理;第五個階段，病程進展到中期，病患會失去生活自理能力，需要家屬進行陪護;第六個階段，患者腦內的神經元大量死亡，行為和人格開始發展變化，身邊人會明顯感受到患者像是“換了一個人”，原本和藹溫柔的他們可能會變得非常暴躁、粗魯、偏執;最后一個階段，病患會完全失去自理能力，喪失記憶與辨識他人的能力，分不清親人、愛人和陌生人，徹底被困在一個孤獨冰冷的精神世界里，他們甚至連口渴的意識都無法感受，有大量患者直接死于脫水。

電影《困在時間里的父親》劇照

阿爾茨海默病病患的世界是一個永恒孤獨的封閉房間，他們在患病的中后期可能會喪失大部分記憶，外表看起來無知無覺，然而他們的精神世界卻像《盜夢空間》里那樣糾結纏繞，永遠不知道盡頭在哪里。電影《困在時間里的父親》就用懸疑加恐怖的手法來表現罹患阿爾茨海默病的男主角充滿驚疑、猶豫、孤獨、偏執和妄想的內心世界。《百年孤獨》的作者加西亞·馬爾克斯正是出自一個患有遺傳性阿爾茨海默病的家族，他用魔幻現實的筆觸寫出了一百年來七代人的虛妄、放誕與癲狂，而他本人在晚年也飽受這一疾病的困擾。英國作家特里·普拉切特在《特里·普拉切特：選擇死亡》中也袒露出他對于患上阿爾茨海默病后逐漸喪失寫作能力的人生的失望，他形容患病的感受：“阿爾茨海默病就像是在公園散步，只不過我的公園老在變。”

健康人的神經元細胞（左）和阿爾茨海默病患者的神經元細胞（右）圖/ 視覺中國

當今世界幾大主流致死因素之中，阿爾茨海默病是唯一極難預防、極難治愈甚至減緩惡化的病癥，也是人類少數幾種完全束手無策的疾病之一，因此也被稱為是現代醫學的“死角”。人們可能在生活中聽說過癌癥康復者或者中風康復者，但從未聽說過有阿爾茨海默病康復者。如果那位狄特女士生活在我們這個時代，我們能為她做的治療與看護可能并不比一百多年前的有效多少。

我們對阿爾茨海默病的了解要遠比對其他病癥更貧乏。究其原因，首先是人們對阿爾茨海默病的認知存在相當多的誤區。在過去很長一段時間內，就連科學家和醫生們也認為衰老是引發阿爾茨海默病的主要原因，年齡增大時，患病概率會急劇提高，85歲以上的老人患病的概率高達二分之一，因此人們相信這種疾病是一種衰老和腦部衰竭導致的自然現象。阿茨海默癥的發病呈現出極為隨機與偶然的狀態，除了年齡因素之外，它跟種族、性別、職業等等都很難找出令人信服的因果關系，大約只有1%到5%的病患可以找到細微的基因差距，絕大多數患者都是偶發性阿爾茨海默病。然而越來越多的研究表明，阿爾茨海默病絕不是單純的器官衰老所導致的。

阿爾茨海默病患者的腦切片與正常人的腦切片存在極大的不同，前者腦部明顯存在器質性病變，而非正常衰老所導致的萎縮。然而阿爾茨海默病的發病機理仍然尚未明確，目前科學界提出的致病假說多達數十種，從早期的頭部外傷、病毒感染、甲狀腺病、受教育程度低下到后來的糖尿病、高血壓、抑郁癥、社會隔離、缺乏鍛煉，再到精神壓力、空氣污染、阻塞性睡眠暫停等等，并沒有統一的定論。

目前主流的研究方向是通過腦神經科學和基因技術來剖析其發病機制，試圖找出治療方案。通過對比健康人與阿爾茨海默病患者的腦部切片可以發現，阿爾茨海默病病患的腦部發生了急劇萎縮，大量神經元細胞死亡造成腦部空洞，神經元周圍有淀粉樣斑塊，神經元細胞內部有神經纖維纏結。目前較為公認的說法是細胞外淀粉樣沉淀是致病的主要原因之一。這種淀粉樣斑塊是由β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白錯誤折疊、聚集所導致的。在患者體內，原本應該正常表達的β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白發生了結構上的錯誤，聚集沉淀在了神經元細胞的周圍，導致神經元細胞與突觸大量死亡，在顯影里能觀察到腦部的萎縮與空洞便是這個原因。蛋白質構象病現在仍然是醫學界最難攻克的問題之一，究竟是哪一步過程中出現了蛋白折疊錯誤難以判斷，要抑制這一聚集的過程更是難上加難。另外，從基因學的研究來看，有直接證據可以證明早老基因PSEN1與PSEN2是導致早發性阿爾茨海默病的主要因素，而大部分患者都沒有攜帶這些基因，屬于偶發性阿爾茨海默病患者。APOE基因的病變也被懷疑是誘發阿爾茨海默病的危險因素。

其次，人們缺乏對這一病癥的重視，投入在阿爾茨海默病研究上的資源要遠遠低于對癌癥研究的投入，例如美國在癌癥研究上的投入是阿爾茨海默病的10倍。盡管阿爾茨海默病消耗的醫療資源實際上高于癌癥，阿爾茨海默病病程十分漫長，從數年到數十年不等，用于照顧阿爾茨海默病患者的費用要超過死亡率排名在該病之前的癌癥、中風與心腦血管疾病的總和，而從長遠來看，它造成的死亡總數與癌癥相若。在美國，治療照料阿爾茨海默病患者的花費每年在2000億美元以上，每5美元的醫療保險里就有1美元要花在阿爾茨海默病上，是毫無疑問花費最為昂貴的疾病。隨著嬰兒潮一代大量人口的衰老與人力成本的提高，將來這個數字將會變得更為龐大。預計到2050年，這一成本總額將會是今天的5倍。

最后，由于發病機制過于隱匿，診斷標準不夠明確，醫藥公司們對阿爾茨海默病相關藥物的開發陷入瓶頸。強生、輝瑞、羅氏等制藥公司都投入了相當多的資源進行相關藥物的研究，最后卻無功而返，宣布放棄。

我國記錄在案的阿爾茨海默病患者約為1500萬人，考慮到需要盡陪護照顧責任的醫護與親友數量，阿爾茨海默病實際上波及的人群是極為廣泛的，而這種病癥對于醫療和社會資源的占據也遠超其他疾病。隨著我國進入人口老齡化社會，潛在患病人群基數龐大，阿爾茨海默病勢必會成為嚴峻的社會問題。總而言之，增加對阿爾茨海默病的研究投入，提高民眾對這一疾病的認知，培養預防與正確看護的意識至關重要。

圖/ 視覺中國

阿爾茨海默病病程的第三階段是治療的黃金窗口期，目前人們針對阿爾茨海默病患者能做的大部分是和緩醫療，包括心理治療和醫療看護，試圖延緩惡化進程。少數配合治療的藥物主要維持患者精神狀態的穩定，而非針對性的靶向藥物。該病研究領域的前沿當前關注的是如何利用特定的酶來順利轉化產生錯誤折疊的蛋白質，或者是用某些方法來清潔這些“染病”的細胞，這些研究有的進入了轉基因動物實驗階段，而對大部分尚未患病的健康人來說，主要能做的仍是預防。雖然并沒有完全針對AD的預防方法，但有一些危險因素與生活方式是我們應當避免的。一言以蔽之，就是在養生的基礎上多動腦，從飲食習慣、運動習慣、心理健康等方面盡量減少發病的可能。

抽煙和飲酒是阿爾茨海默病顯著的危險因子，戒煙戒酒是全球醫學界公認的預防疾病的鐵律。先天免疫系統的發炎，包括長期的口腔疾病和過敏也有可能造成阿爾茨海默病，最好盡早治療。一些英國和美國的追蹤研究表明，高血壓、高血糖、高血脂和心腦血管疾病等也極有可能是阿爾茨海默病的誘因，尤其是“三高”的發病年齡越輕，后來罹患阿爾茨海默病的概率就越高。減油減鹽、少吃加工肉類、多吃含膽酰和類黃酮的食物或許有助于減少患病概率。鍛煉也是一項重要的預防措施，2019年一篇發表于《柳葉刀公共衛生（The Lancet Public Health）》的研究基于對3萬多人近30年的數據追蹤，證實了通過鍛煉改善身體素質對于阿爾茨海默病預防的重要性。關注心理健康同樣重要，抑郁、麻木、長期孤獨感以及創傷后應激障礙都被指出或許與阿爾茨海默病相關，培養適當動腦的愛好或從事相關職業，在生活中嘗試投入更多激情，保持心態的平和能降低罹患阿爾茨海默病的概率，或者延緩其病程的進展與惡化。