利拉魯肽聯(lián)合門冬胰島素30治療肥胖或超重2型糖尿病的臨床療效評價

田桂美 趙紅霞

(煙臺市蓬萊人民醫(yī)院內分泌科 山東 煙臺 265600)

糖尿病是臨床上常見的內分泌與代謝性疾病，病因是胰島素抵抗和/或胰島素B細胞功能缺陷，糖尿病病程越長，胰島B細胞功能越差。我國糖尿病患者總人數(shù)已達1.14億，其中肥胖/超重的患者占58.3%。目前雖有多種口服降糖藥及胰島素，但治療過程中的體重增加、低血糖及胰島功能進行衰竭等問題仍未得到有效解決。利拉魯肽是一種人工合成的胰升血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，LEAD[1-2]系列研究表明，利拉魯肽可持續(xù)有效控制血糖、減輕體重。對伴有肥胖/超重的2型糖尿病患者，在有效控制血糖的前提下，減重也是非常重要的。本次研究主要針對肥胖或超重的2型糖尿病患者，應用利拉魯肽聯(lián)合門冬胰島素30的治療效果進行研究。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2020年5月到2021年6月于我科住院的肥胖或超重的2型糖尿病患者，共入組74例，其中，男49例，女21例，平均年齡52.81±6.868歲，病程平均11.11±5.425年。均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，且入院前至少應用門冬胰島素30治療3個月，血糖控制仍然不達標。隨訪結束時，共70例患者入組(經濟原因停用2例，失訪2例)。納入標準：BMI≥25Kg/m2，腰圍≥90cm(男)，腰圍≥85cm[3](女)；HbA1c7.0-10.0%。排除標準：精神及意識障礙性疾病、生活不能自理患者，糖尿病急性并發(fā)癥，感染性疾病，嚴重肝腎功能及心功能不全，應激狀態(tài)者。所有患者均自愿參加本課題研究，并簽署治療知情同意書。

1.2研究方法

所有患者均了解糖尿病的相關知識，指導患者在日常生活中的飲食及運動。在原生活方式及胰島素治療基礎上加用利拉魯肽(生產企業(yè)：諾和諾德(中國)制藥有限公司分包裝，國藥準字J20160037，規(guī)格：3ml/18mg)，初始劑量為0.6mg qdih，1周后如無明顯不適加量至1.2mg qdih，共治療12周。患者空腹且排尿后測量身高、體重；站立位時，經肋弓下緣和髂嵴上緣連線中點繞腹一周測量腰圍；經臀部最隆起部位測量臀圍。使用高壓液相法測糖化血紅蛋白；采空腹靜脈血3ml，3000r/min離心6分鐘，檢測空腹血糖，餐后2小時血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(CH)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)。計算VAI[4]：VAI(男)=腰圍/(39.68+1.88×BMI)×(TG/1.03)×(1.31/HDL-C)；VAI(女)=腰圍/(36.58+1.89×BMI)×(TG/0.81)×(1.52/HDL-C)；計算腰臀比(WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)；BMI=體重(Kg)/身高2(m2)。

每周進行一次隨訪，監(jiān)測指尖血糖，記錄有無低血糖及其他不良反應，低血糖事件為出現(xiàn)低血糖癥狀或空腹血糖≤3.9mmo/L，如出現(xiàn)低血糖或連續(xù)2次血糖≤4.4mmol/L，則適當減少胰島素用量，若連續(xù)2次空腹血糖≥10.0mmol/L，則相應的增加胰島素用量。

1.3統(tǒng)計學處理

采用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以x±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗，P<0.05表示有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1血糖水平變化

治療后糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2小時血糖較治療前比有所下降(P<0.05)，詳見表1.

表1 血糖水平變化(x±s)

2.2胰島素用量變化

治療后患者胰島素用量減少(P<0.05)，其中有13例患者停用胰島素，僅口服藥治療，血糖即可達標，詳見表2.

表2 胰島素用量變化(x±s)

2.3體格指標變化

治療后患者體重、BMI、腰圍、腰臀比、VAI較前下降，存在明顯差異(P<0.05)，詳見表3。

表3 體格檢查指標變化(x±s)

3 討論

有研究顯示[5]，肥胖導致糖尿病發(fā)生的率增加，是其發(fā)病的重要危險因素之一，肥胖患者發(fā)展為2型糖尿病的最主要原因是內臟脂肪的過度堆積，內臟脂肪的堆積、增加引起過氧化物酶增殖物激活受體、抵抗素等細胞因子及炎癥因子的異常，引起脂肪細胞的功能異常，導致胰島素抵抗的產生。內臟脂肪堆積增加與胰島素敏感性下降呈明顯正相關，VAI是反映內臟脂肪堆積的良好指標[4]，也是衡量有無胰島素抵抗簡單、易操作的應用指標。目前雖有多種胰島素治療糖尿病，但胰島素能促進脂肪合成和貯存，抑制脂肪的分解，在控制血糖的同時增加了患者的體重，體重的進一步增加給不佳的血糖控制帶來了新的負擔，由此形成惡性循環(huán)。因此，在2型糖尿病合并肥胖或超重患者的治療過程中，在控制血糖的同時應減輕體重。

利拉魯肽屬于GLP-1類似物，其藥理作用類似于GLP-1，能夠調節(jié)血糖、抑制食欲、抑制攝食中樞減少饑餓感、增加飽腹感，從而減少事物的攝入，有效控制脂肪生成，從而達到調節(jié)體重的效果。LEAD系列研究顯示，應用利拉魯肽治療能減輕體重4.5千克，我們的實驗結果提示，應用利拉魯肽治療12周后，體重較前下降(88.50±9.91VS86.93±9.63)。此外GLP-1RA能使棕色脂肪組織產熱增加，促使白色脂肪轉化為棕色脂肪，從而減少內臟脂肪的蓄積[6]。LEAD系列研究薈萃分析[7]證明，利拉魯肽能顯著降低降糖，同時可以顯著降低患者的BMI及腰圍，LEAD-2和LEAD-3亞組研究證實，使用利拉魯肽治療主要減少內臟脂肪，改善腹型肥胖，我們的研究結果也顯示，應用利拉魯肽后能減少VAI。因此，GLP-1RA的出現(xiàn)，為肥胖2型糖尿病患者的治療帶來了新的治療方法及希望。

Matthews等對LEAD系列研究結果進行薈萃分析證實利拉魯肽可改善胰島B細胞的功能。本研究顯示，應用利拉魯肽治療后胰島素治療量明顯減少，考慮以下原因：1.體重減輕，胰島素敏感性增加，胰島素抵抗減輕；2.自身胰島功能改善，本實驗研究結束時未測定胰島功能，在后續(xù)研究中，我們將進一步測定胰島功能，進一步支持我們的研究結果。

綜上所述，利拉魯肽作為一種治療肥胖或超重2型糖尿病的新型藥物，與門冬胰島素30聯(lián)合應用，可顯著地降低肥胖/超重2型糖尿病患者的血糖水平，可明顯減少胰島素用量，控制體重、減少內臟脂肪。