探討2型糖尿病降糖藥物治療進(jìn)展

柳 巖

(青島市市北區(qū)遼源路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 山東 青島 266011)

糖尿病在臨床上是比較常見的疾病，是因?yàn)槿梭w內(nèi)的胰島素分泌缺乏或者胰島素作用受阻，出現(xiàn)的內(nèi)分泌混亂，致使其出現(xiàn)物質(zhì)代謝混亂，形成高血糖、蛋白質(zhì)、高血脂等混亂的代謝疾病。該疾病是對人體健康造成巨大威脅的一種，據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國在18歲以上的人群中就有大約11.1%的人患上糖尿病，該疾病是一種慢性病，需要進(jìn)行長時(shí)間的降糖藥物治療。在臨床，對于該病的治療不僅會(huì)考慮到降糖，還會(huì)思考血管與微血管等并發(fā)癥的獲益情況。2型糖尿病患者在糖尿病總?cè)藬?shù)中高達(dá)92%以上，本文根據(jù)糖尿病降糖藥物治療進(jìn)展進(jìn)行研究。

1 糖尿病藥物作用

肌肉葡萄糖攝入量下降、胰島β細(xì)胞的功能異常、脂肪細(xì)胞脂解加快、腸促胰島素缺少等情況會(huì)誘發(fā)高葡萄糖血癥、腎臟對葡萄糖重吸收加大及神經(jīng)傳遞功能混亂致使患者飽腹感減低，都會(huì)使2型糖尿病患者葡萄糖不耐受的出現(xiàn)[1]。因此，在對糖尿病進(jìn)行治療時(shí)需要運(yùn)用多種降糖藥物來治療病理缺陷的情況，而不但是使糖化血紅蛋白下降。還需要加強(qiáng)預(yù)防糖尿病初期的β細(xì)胞功能障礙，一次來延緩病情的進(jìn)一步發(fā)展。

目前常用的藥物及作用：(1)磺脲類、格列奈類等類型的促胰島素分泌劑，對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生刺激促使胰島素的分泌，腺苷三磷酸敏感(β細(xì)胞膜上)的鉀離子通道是作用靶點(diǎn)。(2)雙胍類，通過減少肝糖的輸出，改變胰島素對外周組織的刺激，加強(qiáng)葡萄糖的攝入及提高其利用效率。此外，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠利用對磷酸腺苷的產(chǎn)生刺激，從而激發(fā)蛋白激酶信號系統(tǒng)，使得身體能夠正常代謝。(3)噻唑烷二酮類，能夠促使受體起反應(yīng)，減少對胰島素的抵制作用，主要刺激葡萄糖代謝，促使血糖下降。(4)α葡萄糖苷酶抑制劑，對α葡萄糖苷酶起到抑制作用，推遲對碳水化合物的吸收，促使餐后血糖維持在正常范圍。(5)胰島素，對外源性胰島素進(jìn)行補(bǔ)給，根據(jù)作用的見效時(shí)間和維持時(shí)間可分為短效、中效、長效。(6)GLP-1RA(胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑)和DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制劑，GLP-1(身體內(nèi)的胰高血糖素樣肽-1)是對胰高血糖素原進(jìn)行前裁剪組成，活性方式為胰高血糖素樣肽酰胺。素樣肽的作用為刺激胰島素快速分泌，減少高血糖素的產(chǎn)生，使肝糖的輸出減少，控制食欲與攝入量等[2]。

2 新型的降糖藥物

2.1胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑

1931年腸促胰島素被定義為源于腸道的一種能夠?qū)M(jìn)食后的胰島素分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)的物質(zhì)。在19世紀(jì)中期，有專家發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖比靜脈注入葡萄糖所形成的胰島素分泌更多，針對這種情況被叫作“腸促胰素效應(yīng)”。被人們首次分離的腸促胰島素為抑胃肽，在19世紀(jì)時(shí)被人們從腸粘膜中分離，含有促胰島素分泌的作用，對葡萄糖水平具有依賴性。據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腸促胰島素相對于胰胃肽促進(jìn)分泌作用更加有效，還能推遲胃排空時(shí)間、飽腹感增強(qiáng)、體重減輕等作用，同時(shí)具有一定的生物活性[3]。

胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑對患者的胰島素分泌缺陷具有改善作用、加強(qiáng)肝糖的輸出、肌肉組織葡萄糖攝取量下降等。其降糖變現(xiàn)為：作用于胰腺加強(qiáng)胰島素的釋放，減少胰高糖素的分泌量；減少胃蠕動(dòng)，延遲胃排空。

2.2鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑

SGLT-2i(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑)源于根皮苷，產(chǎn)生與果樹根皮的一種葡萄糖苷。腎臟對于人體中的葡萄糖具有調(diào)節(jié)作用，能夠有效吸收血漿葡萄糖，靠腎小球小管進(jìn)行過濾。對于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白屬于轉(zhuǎn)運(yùn)基因，存在于小腸粘膜與腎臟近曲小管的附近，腎臟對于葡萄糖的吸收主要依賴于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助。SGLT-2(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2)抑制劑的作用機(jī)制為利用糖苷配基和葡萄糖競爭結(jié)合的SGLT-2蛋白，降低對葡萄糖及鈉的吸收，促使腎糖閥下降，利于尿糖與水分的排出，以此減少血糖與容量的負(fù)荷，減少對胰島素的依賴性[4]。

現(xiàn)在，在市場常見的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑有恩格列凈、達(dá)格列凈等。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑能夠使糖化血紅蛋白下降0.4-1.1%，治療效果與二甲雙胍的作用類似，比西格列汀、磺脲類藥物更好。

2.3新型胰島素

超速效賴胰島素屬于新型的賴脯胰島素制劑，與賴脯胰島素相比，皮下注入的見效時(shí)間更快，作用的持續(xù)性較短。

德谷胰島素屬于新一代超長效基礎(chǔ)胰島素德谷胰島素聯(lián)合速效餐時(shí)胰島素類似物門冬胰島素構(gòu)成的首個(gè)完全可溶的胰島素相似物復(fù)方制劑[5]。德谷胰島素中有31%的六聚體與69%的雙六聚體，在特定的濃度的鋅和苯酚溶劑中，雙六聚體與六聚體能夠以可溶的形式存在[6]。雙六聚體在注射位置能夠生成可溶性多六聚體，單體能夠緩慢且持續(xù)滴分解，可達(dá)1天，六聚體分解后易成為被循環(huán)吸收的單體，能夠在就餐時(shí)充當(dāng)胰島素的角色[7]。對患者進(jìn)行德谷胰島素治療，能夠有效減少低血糖，防止出現(xiàn)夜間低血糖的產(chǎn)生。

3 聯(lián)合用藥

3.1葡萄糖激酶激動(dòng)劑

GK(葡萄糖激酶)屬于人體內(nèi)的葡萄糖代謝的限速酶，能夠強(qiáng)烈感知葡萄糖濃度的改變，把葡萄糖磷酸化產(chǎn)成葡萄糖-6-磷酸，在肝臟、小腸等作用下，調(diào)節(jié)血糖存儲(chǔ)與代謝的激素分泌，對于人體血糖穩(wěn)態(tài)平衡起到傳感器的作用，將血糖控制在正常范圍，達(dá)到葡萄糖的穩(wěn)定[8]。增強(qiáng)葡萄糖激酶激動(dòng)劑的激活，在調(diào)節(jié)胰腺胰島素分泌、肝臟葡萄糖的攝入等方面發(fā)揮著重要作用[9]。

3.2GIP(抑胃肽)/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑

之前說過，GLP-1RA(胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑)能夠有效改善患者的病情生理情況，從而發(fā)揮降糖的效果。此類藥物和惡心嘔吐等不良情況有關(guān)，針對該情況，臨床正常嘗試通過增減藥物的使用情況來提高治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。不是對所有患者均制定降糖、控制體重的方案，可以采用針對營養(yǎng)與能量代謝等方面的藥理學(xué)計(jì)劃，例如，GIP(多肽)。多肽是人們餐后腸促胰島素效應(yīng)的重要原因，與胰高血糖素樣肽1的功能有所不同。多肽主要是控制葡萄糖的輸入，對脂解及脂蛋白脂酶起到調(diào)節(jié)作用，在脂肪組織與脂代謝過程中起到巨大作用[10]。在腦部，多肽能夠激活神經(jīng)元，控制食物的攝取，對胰高血糖素樣肽1起到補(bǔ)充作用。此外，多肽受體激活能夠止吐[11]。

3.3胰島血糖素受體拮抗劑

GRA(胰島血糖素受體拮抗劑)利用阻隔胰高血糖素，來控制空腹及餐后血糖，促使糖化血紅蛋白減少。現(xiàn)在完成研究的有LGD-6972與LY2403021這兩種，據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用不同劑量用藥時(shí)，安全性與耐受性更好[12]。

3.4腺苷酸活化蛋白激酶激活劑

Imeglimin屬于Glinmins的新一類口服化學(xué)制劑，靶標(biāo)為線粒體生物能量學(xué)，是唯一一個(gè)能夠同時(shí)針對參與葡萄糖體內(nèi)平衡的所有肝臟、肌肉等發(fā)揮作用的口服降糖藥物[13]。該藥能夠加強(qiáng)胰島素的分泌，促使胰島素敏感性上升，抑制糖異生的作用，從而達(dá)到降血糖的效果；該作用還能夠防止內(nèi)皮功能、舒張功能出現(xiàn)異常，對糖尿病的微血管、大血管起到更好的保護(hù)作用[14]。

3.5SGLT-1/2抑制劑

Sotagliflozin是SGLT-1與SGLT-2的雙效抑制劑。SGLT-1主要進(jìn)行胃腸道葡萄糖內(nèi)的吸收，SGLT-2進(jìn)行腎臟內(nèi)的葡萄糖吸收。對這兩種蛋白功能進(jìn)行抑制，便于葡萄糖能夠順利排出體外，從而使食物中的葡萄糖吸收量降低，確保患者的血糖保持在正常范圍。該藥物曾被FDA拒絕，因與單一的胰島素相比，使用Sotagliflozin與胰島素治療，糖尿病酮癥酸中毒的危險(xiǎn)性增大[15]。但對藥物進(jìn)行多次試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，對于體重超過27kg/m2的患者進(jìn)行輔助用藥，能夠到達(dá)有效控糖的目的。

小結(jié)

糖尿病在我國屬于高發(fā)病癥，是臨床上比較常見的一種代謝類的疾病。誘發(fā)該病癥的原因繁多且復(fù)雜，患者主要的臨床特征表現(xiàn)為高血糖，該病癥的發(fā)生容易促使患者的心、腦、血管等組織和器官產(chǎn)生病變，從而影響患者的身體健康及正常生活，同時(shí)，誘發(fā)產(chǎn)生并發(fā)癥的可能性也較高。對于該病的治療，降糖藥物種類多樣，作用機(jī)制各有不同，其表現(xiàn)的臨床特征、不良反應(yīng)有有所不同。根據(jù)患者的病情進(jìn)行相應(yīng)的新型降糖藥物治療，有利于提高用藥安全性，治療效果理想，便于提高患者的用藥依從性，延緩病情的進(jìn)一步發(fā)展，延長患者的生存壽命。