補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合鹽酸法舒地爾注射液對(duì)2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化氣虛絡(luò)阻型患者足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激的影響

楊 艷 辛 玲 王紅娜

(山東省濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院老年病科，山東 濟(jì)南 250000)

糖尿病是中老年人群中較為常見、多發(fā)的一種以高血糖為主要特征的內(nèi)分泌代謝異常慢性疾病。調(diào)查顯示，我國糖尿病患者人數(shù)位居世界第1位，患病人數(shù)高達(dá)9240萬，且近年來隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率亦逐年上升，其中95%以上為2型糖尿病[1-2]。由于持續(xù)高血糖的影響，易導(dǎo)致各種心血管病變，動(dòng)脈粥樣硬化是其中常見的一種[3-4]。有資料顯示，約有75%的糖尿病患者合并動(dòng)脈粥樣硬化[5]，以下肢動(dòng)脈硬化較為常見，且約1/3為足背動(dòng)脈硬化，由于足背動(dòng)脈形成粥樣斑塊，易引起管腔狹窄，造成足趾缺血、缺氧，若不及時(shí)治療可出現(xiàn)糖尿足潰瘍、壞疽，影響患者日常生活，甚者威脅患者生命健康[6-7]。目前，糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化尚難以治愈，只能通過藥物治療控制其進(jìn)展[8]。近年來，中醫(yī)藥治療糖尿病及其并發(fā)癥取得了較好療效，可輔助西藥應(yīng)用于臨床[9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化多是由于氣虛絡(luò)阻導(dǎo)致，治宜益氣活血，化瘀通絡(luò)。補(bǔ)陽還五湯是中醫(yī)臨床常用的活血化瘀湯劑，且臨床證實(shí)其與西藥聯(lián)用有顯著的協(xié)同作用[10]。2017年9月至2020年3月，我們采用補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合鹽酸法舒地爾注射液治療2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化氣虛絡(luò)阻型患者81例，并與鹽酸法舒地爾注射液治療81例對(duì)照，觀察對(duì)血糖、癥狀、斑塊情況、足背動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)、凝血功能及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部162例均為我院老年病科門診(105例)和住院(57例)的2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化氣虛絡(luò)阻型患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組81例，男46例，女35例；年齡50～72歲，平均(61.37±5.72)歲；糖尿病病程2～10年，平均(6.53±2.21)年；足背動(dòng)脈硬化病程1～5個(gè)月，平均(2.25±1.09)個(gè)月。對(duì)照組81例，男43例，女38例；年齡50～73歲，平均(61.52±5.59)歲；糖尿病病程2～9年，平均(6.39±2.18)年；足背動(dòng)脈硬化病程1～5個(gè)月，平均(2.27±1.04)個(gè)月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]診斷為2型糖尿病，即患者伴有典型的高血糖或者高血糖危象癥狀，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%。足背動(dòng)脈硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《下肢動(dòng)脈疾病診療的專家共識(shí)》[12]及《周圍血管科常見疾病證候診治指南(2015)》[13]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，患者伴有足背麻木、足背皮膚發(fā)涼等癥狀，且足背動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度>1.2 mm，形成粥樣斑塊。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[14]中消渴的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《李濟(jì)仁痹證通論》[15]痹證中脈痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為氣虛絡(luò)阻型，主癥：患肢麻木，疼痛；次癥:面色晦黯，自汗易感，少氣懶言，體倦乏力，肌膚甲錯(cuò)，口唇紫黯，心悸失眠；舌脈：舌質(zhì)黯，有瘀斑，或舌下脈絡(luò)青紫迂曲，舌體胖大，舌苔薄白，脈弦或細(xì)而澀。符合上述全部主癥及任何1項(xiàng)次癥，兼有舌脈即可診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為氣虛絡(luò)阻型，均單側(cè)患病；②近1個(gè)月內(nèi)未服用影響下肢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)藥物；③患者均簽署知情同意書；④本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①1型糖尿病患者；②存在原發(fā)性肝、腎、心功能及造血系統(tǒng)障礙疾病患者；③自身免疫缺陷、血液病及精神病患者；④動(dòng)脈血管夾層、動(dòng)脈瘤及大動(dòng)脈炎等疾病患者；⑤對(duì)本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 2組均予低鹽、低脂、低碳水化合物飲食、合理適量運(yùn)動(dòng)及降糖、降壓等常規(guī)基礎(chǔ)治療。

1.3.1 對(duì)照組 予鹽酸法舒地爾注射液[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163206]30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日2次靜脈滴注。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予補(bǔ)陽還五湯治療。藥物組成：生黃芪50 g,地龍15 g,桃仁15 g,川芎15 g,赤芍15 g,當(dāng)歸15 g,紅花6 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 2組患者治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用BK-600全自動(dòng)生化分析儀(山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司)檢測(cè)FPG、2 hPG及HbA1c水平；采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)水平、硫氧還蛋白(Trx)水平；采用化學(xué)比色法檢測(cè)血漿髓過氧化物酶(MPO)，羥胺法檢測(cè)血漿超氧化物歧化酶(SOD)水平。試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。所有操作均嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。

1.4.2 超聲檢測(cè)指標(biāo) 2組治療前后采用BLS-X5型彩色多普勒超聲系統(tǒng)(徐州貝爾斯電子科技有限公司)檢查患者患側(cè)足背動(dòng)脈斑塊數(shù)量、足背動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、足背動(dòng)脈內(nèi)徑、收縮期峰值流速(PSV)及阻力指數(shù)(RI)。

1.4.3 癥狀評(píng)分 比較2組治療前后足背麻木、足背靜息痛、足背皮膚發(fā)涼及間歇性跛行癥狀評(píng)分，評(píng)分方法參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[14]，癥狀評(píng)分按癥狀嚴(yán)重程度無、輕、中、重依次記0、1、2、3分。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較 2組治療后FPG、2 hPG、HbA1c水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較

2.2 2組治療前后足背動(dòng)脈斑塊數(shù)量、內(nèi)膜中層厚度、內(nèi)徑及PSV、RI比較 2組治療后足背動(dòng)脈斑塊數(shù)量、足背動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、RI、PSV均較本組治療前降低(P<0.05)，足背動(dòng)脈內(nèi)徑均升高(P<0.05)，且治療組治療后足背動(dòng)脈斑塊數(shù)量、足背動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、RI、PSV均低于對(duì)照組(P<0.05)，足背動(dòng)脈內(nèi)徑高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后足背動(dòng)脈斑塊數(shù)量、內(nèi)膜中層厚度、內(nèi)徑及PSV、RI比較

2.3 2組治療前后癥狀評(píng)分比較 2組治療后各癥狀評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后癥狀評(píng)分比較 分，

2.4 2組治療前后D-D、FIB水平比較 2組治療后D-D、FIB水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后D-D、FIB水平比較

2.5 2組治療前后SOD、MPO、Trx水平比較 2組治療后SOD、Trx水平均較本組治療前升高(P<0.05)，MPO水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后SOD、Trx水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，MPO水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后SOD、MPO、Trx水平比較

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，2型糖尿病誘發(fā)下肢動(dòng)脈硬化機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：①持續(xù)的高血糖導(dǎo)致蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)，造成多元醇代謝亢進(jìn)，從而使自由基迅速增多，氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使得血管纖維組織出現(xiàn)增生，血管壁增厚；②血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可暴露皮下膠原組織，一方面導(dǎo)致內(nèi)源性凝血系統(tǒng)被激活，血液處于高凝狀態(tài)，另一方面損傷纖溶系統(tǒng)，而激活的內(nèi)源性凝血-纖溶系統(tǒng)不僅促進(jìn)了血栓的形成，還能導(dǎo)致血管狹窄，造成局部組織缺血、缺氧，加重微循環(huán)障礙；③血脂異常使得大量的低密度脂蛋白膽固醇沉積在損傷的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)膜下，并形成脂質(zhì)斑塊，成纖維細(xì)胞增殖、遷移至內(nèi)膜下，進(jìn)一步導(dǎo)致血管狹窄，影響血運(yùn)[16-18]。可見，2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化的病理過程較為復(fù)雜，血糖與血脂代謝、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能、血流動(dòng)力學(xué)及凝血-纖溶系統(tǒng)等均參與了其發(fā)生發(fā)展。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化的治療以控制血糖聯(lián)合血管擴(kuò)張、改善微循環(huán)為主[16]。鹽酸法舒地爾注射液是常用的改善血液循環(huán)藥物，其本質(zhì)是一種Rho激酶抑制劑，可通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性來進(jìn)行血管擴(kuò)張，同時(shí)又可以降低血管內(nèi)皮的張力，達(dá)到改善微循環(huán)的效果，臨床常用于缺血、缺氧性血管病變的治療，但治療效果并不是很理想[19-21]。近年來，隨著中醫(yī)藥的快速發(fā)展，中醫(yī)藥在治療血管病變方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化為氣虛絡(luò)阻導(dǎo)致，病機(jī)在于消渴日久，致機(jī)體正氣耗傷，氣血運(yùn)行不暢，瘀血阻滯肢體脈絡(luò)，筋脈肌肉失去濡養(yǎng)，進(jìn)而表現(xiàn)為肢體跛行、疼痛、麻木、發(fā)涼。治則當(dāng)以益氣活血、化瘀通絡(luò)為主[22-23]。補(bǔ)陽還五湯出自清·王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，是中醫(yī)治療氣虛血瘀證的經(jīng)典方劑，具有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)之效。方中生黃芪補(bǔ)益元?dú)猓芍哼\(yùn)行；地龍通經(jīng)活絡(luò)；當(dāng)歸活血通絡(luò)，扶正化瘀；桃仁、川芎、赤芍、紅花清熱涼血，活血祛瘀。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪多糖對(duì)血糖具有調(diào)節(jié)功能，能有效增加患者血管內(nèi)皮細(xì)胞，減輕血管內(nèi)皮損傷，改善血液運(yùn)行[24]；地龍具有改善血凝、溶栓、抗炎等作用[25]；補(bǔ)陽還五湯可能通過參與調(diào)控脂質(zhì)代謝、細(xì)胞凋亡,以及調(diào)節(jié)免疫和炎性反應(yīng)等機(jī)制防治動(dòng)脈粥樣硬化[26]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后FPG、2 hPG、HbA1c水平及各癥狀評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合鹽酸法舒地爾注射液能有效降低2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化氣虛絡(luò)阻型患者血糖水平，改善臨床癥狀。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后足背動(dòng)脈斑塊數(shù)量、足背動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、RI、PSV均較本組治療前降低(P<0.05)，足背動(dòng)脈內(nèi)徑均升高(P<0.05)，且治療組治療后足背動(dòng)脈斑塊數(shù)量、足背動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、RI、PSV均低于對(duì)照組(P<0.05)，足背動(dòng)脈內(nèi)徑高于對(duì)照組(P<0.05)。提示補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合鹽酸法舒地爾注射液能有效恢復(fù)2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化氣虛絡(luò)阻型患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，改善局部血供。

D-D為交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，其生成和增高反映了凝血和纖溶的激活，是血液高凝狀態(tài)和激發(fā)纖溶亢進(jìn)的特異性指標(biāo)[27]。FIB可誘導(dǎo)紅細(xì)胞及血小板聚集并導(dǎo)致纖溶抑制，F(xiàn)IB水平升高可導(dǎo)致血液中蛋白含量增加，從而使血液黏度增加，進(jìn)而改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的切變力，同時(shí)其降解產(chǎn)物還可以直接損害血管壁。血漿FIB濃度升高越明顯，疾病越嚴(yán)重[27]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后D-D、FIB水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合鹽酸法舒地爾注射液能有效改善2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化氣虛絡(luò)阻型患者凝血功能，降低血液黏度。

MPO是一種由活化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的亞鐵血紅素酶，可作為中性粒細(xì)胞活化的直接標(biāo)志；SOD等抗氧化酶可有效阻止活性氧對(duì)乙酰肝素硫酸鹽的分解破壞；Trx大量表達(dá)于各類細(xì)胞中，具有抗氧化、抗凋亡及抗自由基損傷等諸多功能[28]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后SOD、Trx水平均較本組治療前升高(P<0.05)，MPO水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后SOD、Trx水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，MPO水平低于對(duì)照組(P<0.05)。提示補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合鹽酸法舒地爾注射液能有效減弱2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化氣虛絡(luò)阻型患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少對(duì)機(jī)體的損害。

綜上所述，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合鹽酸法舒地爾注射液治療可明顯改善2型糖尿病合并足背動(dòng)脈硬化患者臨床癥狀，降低血糖水平，促進(jìn)足背血液循環(huán)，改善微循環(huán)障礙，減輕氧化應(yīng)激損傷，有利于病情康復(fù)。但由于本研究樣本量有限，且觀察時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效有待下一步更大樣本、大規(guī)模的研究予以證實(shí)。