乳腺癌患者應用多西他賽血液學毒性影響因素分析

劉超然付南思馬 潔 袁勁松（通訊作者）

（1.汕頭大學醫學院，廣東 汕頭 515000；2.深圳市第二人民醫院，廣東 深圳 518000；3.北京大學深圳醫院，廣東 深圳 518000）

惡性腫瘤已逐步成為我國主要公共衛生問題之一，近年來發病、死亡均呈持續上升態勢。其中女性發病首位的是乳腺癌，每年發病約為30.4萬，約占女性發病人群的17.10%；死亡病例約7萬例，占女性全部惡性腫瘤死亡的8.2%[1]。在藥學查房工作中，有醫生提及患者在應用多西他賽治療過程中，毒性反應發生率有所差異，希望能夠探究其影響因素，指導臨床合理用藥。

多西他賽作用于人體微管或微管蛋白系統，起到殺滅腫瘤細胞的作用，上市時批準用于治療局部晚期或轉移性乳腺癌，常用劑量為75～100mg/m2，目前已被批準用于非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多種實體瘤的治療。血液學毒性是多西他賽的劑量限制毒性反應，且嚴重的血液學毒性在亞裔人群比在西方人群發生更頻繁[2]，即使降低給藥劑量，亞裔人群發生嚴重血液毒性的風險仍高于西方人群。本文擬探究多西他賽毒性反應高危因素，制定適用的乳腺癌患者藥物監護計劃，為制定個體化治療方案提供參考，為探索多西他賽精準治療提供方向。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用病例對照研究，回顧性分析方法，收集我院甲乳外科2020年1月1日至2020年12月31日出院的，應用過多西他賽治療乳腺癌新輔助化療及輔助化療患者206例。

1.2 資料收集 通過醫院信息化系統（HIS）收集患者一般資料，包括患者基礎診療信息；不良反應觀察指標，包括白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數等項目。所有數據均雙人核對，保證數據的準確性。

1.3 不良反應評價及分組 本研究中的不良反應評價按不良反應評價標準（CTCAE）5.0版評估。治療周期內曾發生I級及以上血液系統不良反應，則將該病例歸納至研究組；治療周期內未發生I級或以上血液系統不良反應，則將該病例歸納至對照組。

1.4 統計學方法 采用EXCEL錄入患者一般指標及不良反應觀察指標，采用SPSS25.0統計軟件進行數據分析，不良反應相關性單因素分析應用χ2檢驗或t檢驗；不良反應多因素分析使用logistic回歸分析。

2 結果

2.1 多西他賽相關血液系統不良反應單因素分析本研究共納入206例應用多西他賽進行治療的乳腺癌輔助化療或新輔助化療的女性患者，研究組55例（26.70%）患者在治療過程中出現一種或多種I級或以上血液系統不良反應，如白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低；對照組151例（63.30%）患者，在應用多西他賽治療過程中未出現相關不良反應。將研究組55例患者與對照組151例患者進行單因素比較，患者是否高齡（年齡≥50歲）、方案中是否含鉑對血液系統不良反應有影響（P＜0.05）。見表1

表1 血液系統不良反應單因素分析[例數（%）]

2.2多西他賽相關血液系統不良反應影響因素回歸分析 將單因素分析中具有統計學的因素納入Logistic回歸分析進行多因素分析，發現方案中是否含鉑是具有統計學意義（P＜0.05）。見表2

表2 血液系統不良反應多因素分析

3 討論

多西他賽在乳腺癌的治療中十分重要，是眾多治療方案的重要組成藥物。越來越多的研究發現多西他賽在不同人群間的血液學毒性發生率及嚴重程度存在差異[3]，造成毒性差異的原因尚不明確，可能與ATP轉運結合蛋白、CYP代謝酶、α1糖酸蛋白的差異有關[4]，因其影響了藥物的代謝、轉運、排泄等途徑，從而影響藥物暴露，進而影響藥物的療效及不良反應。其他可能的因素包括，年齡、體重指數、白蛋白水平、血紅蛋白水平等[5]。因此，期望從易獲得臨床檢查指標中，探究導致多西他賽血液毒性發生的相關因素，篩選出高危患者進行重點藥學監護，降低不良反應發生率，獲得更好的療效。在本研究中，回顧性分析206例病歷資料，根據不良反應發生情況，將其分為研究組和對照組。在單因素分析中，患者年齡是否≥50歲與方案中是否含鉑，差異具有統計學意義（P＜0.05）。將相關因素進行回歸分析后，方案中是否含鉑是血液系統不良反應發生的獨立危險因素（P＜0.05）。

鉑類為細胞周期非特異性化療藥物，可能引起血液學毒性、胃腸道毒性、神經毒性等全身各系統不良反應。乳腺癌中應用較多的是順鉑及卡鉑，卡鉑對骨髓抑制的作用較強，引起白細胞、粒細胞、血小板減少的概率最高。多西他賽聯合鉑類應用，可能增強了方案的血液毒性的強度，增加了血液不良反應發生率。

本文為回顧性分析，基線數據有限，研究樣本數量有限，所得結論難免存在片面性。未能探究多西他賽聯合鉑類較單獨應用鉑類藥物的血液毒性差異。但仍有其創新的臨床意義，針對年齡≥50歲，多西他賽聯合鉑類治療的患者，需要藥師加強關注，根據其治療耐受情況，及時給予升白藥物對癥預防或治療，必要時調整方案治療藥物劑量。