Lefamulin：一種新型人用截短側耳素類抗菌藥物的臨床藥學研究

薛峰 馬序竹 鄭波

(1 北京大學第一醫院臨床藥理研究所，北京 100034；2 清華大學附屬北京清華長庚醫院普通內科，北京 102218)

截短側耳素類抗菌藥物早在20世紀70年代就被作為獸用抗菌藥物，近年來將其作為人用抗菌藥的研究趨熱。2019年，FDA批準首個全身使用的截短側耳素類抗菌藥lefamulin(包括靜脈和口服劑型)應用于臨床治療社區獲得性肺炎。本文將對lefamulin的作用機制、抗菌譜、藥代動力學特點以及臨床應用和不良反應進行綜述。

1 概述

截短側耳素類抗菌藥物(pleuromutilin)是在高等真菌擔子菌綱側耳屬真菌產生的天然化合物基礎上經過化學修飾改造獲得的三環雙萜烯類化合物[1]。1979年和1999年，該類藥物的獸用藥代表泰妙菌素(tiamulin)和沃尼妙林(valnemulin)分別被批準用于治療禽畜的多種細菌感染[2]。2007年，人用截短側耳素類藥物瑞他莫林(retapamulin)上市，為皮膚外用劑型，用于治療膿皰病。直到2019年，Nabriva Therapeutic公司合成的首個全身使用的截短側耳素類抗菌藥lefamulin(研究代號BC-3781)，包括靜脈和口服劑型，被FDA批準應用于治療社區獲得性肺炎。現有研究表明，截短側耳素類藥物的母核三環結構、C-14位的酯基、C-2位的羰基和C-11位的羥基都是抗菌活性所必需的官能團，然而針對三環母核進行改造對提高抗菌活性作用不大，結構改造的主要研究集中在C-14側鏈[3]。經過結構改造的半合成截短側耳素類抗菌藥物lefamulin，達到更優的藥物理化性質和抗菌活性，藥物化學結構見圖1[4]。

2 作用機制、耐藥機制及抗菌譜

Lefamulin的抗菌作用機制主要是通過作用于細菌核糖體，選擇性抑制細菌蛋白質的合成。其化學結構主要包括一個三環mutilin核心、C-21酮基基團和C-14側鏈，三環mutilin核心和C-14側鏈以氫鍵、疏水鍵、構象改變等多種途徑，與細菌核糖體50s亞基、23S rRNA肽基轉移酶中心的A位點和P位點結合，阻斷tRNA正確定位并影響肽基轉移，從而抑制細菌蛋白質合成。Lefamulin的結合位點在核糖體肽基轉移酶中心的高度保守核心中，作用于細菌蛋白質合成更早的階段，與靶位結合力更強。這一獨特的作用機制，使得該藥理論上出現細菌耐藥的機率較低，并且與作用于細菌核糖體的其他抗菌藥物產生交叉耐藥可能性也較小[5]。

常見病原菌對截短側耳素類抗菌藥物產生耐藥性的機制主要為：作用靶點的改變(基因變異或甲基化)：23S rRNA的V區基因變異，包括一些位點核苷酸的直接突變以及由甲基轉移酶Cfr介導的甲基化；核糖體蛋白L3和L4雖然不是藥物的直接結合位點，但是這些部位的分子突變會影響同藥物相結合的肽基轉移酶中心的構像，從而影響藥物與靶點的結合；特定ATP結合盒F(ABC-F)蛋白的表達，例如外排泵vga(A-E)和lsa(E)通過核糖體保護導致藥物耐藥[2]。

體外抗菌研究顯示，lefamulin抗菌譜可覆蓋社區獲得性肺炎的常見病原菌，包括革蘭陽性菌(肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌)、革蘭陰性菌(流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、嗜肺軍團菌)、非典型病原(肺炎支原體、肺炎衣原體)，同時，lefamulin對急性細菌性皮膚及皮膚軟組織感染及性傳播疾病的常見病原菌也有較強的抗菌活性，包括金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)、鏈球菌、淋病奈瑟菌、生殖道支原體、沙眼衣原體、杜克嗜血菌、消化鏈球菌屬、卟啉單胞菌屬、普雷沃菌屬細菌等。總體來說，其抗菌譜類似于大環內酯類藥物，但是對耐藥細菌有更好的抗菌活性。SENTRY(2015—2016年度)細菌耐藥監測數據顯示[6]，lefamulin對肺炎鏈球菌的MIC50和MIC90值分別為0.06和0.12 μg/mL，100%菌株MIC值≤1 μg/mL；對金黃色葡萄球菌的MIC50和MIC90值分別為0.06和0.12 μg/mL，99.8%菌株的MIC值≤1 μg/mL；對流感嗜血桿菌MIC50和MIC90值分別為0.06和0.5 μg/mL，93.8%菌株的MIC值≤1 μg/mL；對卡他莫拉菌MIC50和MIC90值分別為0.06和0.12 μg/mL，100%菌株的MIC值≤0.25 μg/mL，并且對上述細菌的體外抗菌活性同菌株是否對其他抗菌藥物耐藥無明顯相關。在一項對肺炎支原體體外抗菌活性的研究顯示，對不論大環內酯類抗菌藥物是否敏感，lefamulin對全部菌株均顯示了良好的抗菌活性，MIC值均低于0.008 μg/mL[7]。Lefamulin在體外也對耐藥淋球菌顯示了良好的抗菌活性，同其他藥物沒有交叉耐藥[8]。

3 藥動學/藥效學研究

Lefamulin在體內表現出時間依賴性的殺菌效應，fAUC0-24/MIC是同有效性相關的最重要PK/PD指標，藥物在體內外均呈現了顯著的抗生素后效應[9,10]。空腹口服600 mg給藥同靜脈150 mg給藥后，雖然血藥峰濃度及達峰時間不同，但藥時曲線下面積相似[11]。Lefamulin靜脈及口服給藥后均呈現劑量線性關系，Cmax基本隨著劑量增加而增加，生物利用度在空腹給藥情況下為25.8%，高脂餐后的生物利用度約21%，略低于空腹[4]。藥物與白蛋白中等度結合，結合率80%～87%；用藥后了lefamulin迅速分布于皮膚、軟組織和肺泡上皮襯液中，藥物半衰期8.6～11.8 h，靜脈或口服每12 h給藥1次，可2 d后達到穩態血藥濃度[12]。藥物在人體主要為非腎途徑排泄，80%給藥量以原型從糞便排出，重度腎功能不全(包括接受血液透析的受試者)或中重度肝功能不全受試者與腎功能正常或肝功能正常的受試者相比，lefamulin的藥動學特征未見有臨床意義的改變，因此在腎功能或肝功能不全患者中無需進行劑量調整。在人體僅檢測到一種代謝物2R羥基lefamulin，代謝產物無抗菌活性，且與原藥清除途徑相同[4]。在國外進行的兩項Ⅲ期臨床試驗中，對受試者的PK血樣采用群體藥動學模型進行了分析，結果顯示，年齡、體質量指數、性別和種族對藥物暴露量無明顯影響，提示無需針對這些因素對lefamulin治療劑量進行調整[4]。

4 臨床應用及安全性

2019年8月FDA批準lefamulin靜脈及口服劑型可用于治療社區獲得性肺炎。LEAP1及LEAP2是兩項隨機、雙盲、雙模擬，比較lefamulin與莫西沙星治療成人中度至重度社區獲得性肺炎的療效和安全性的Ⅲ期研究，在這兩項研究中，靜脈給予lefamulin 150 mg q12 h，后可序貫口服lefamulin 600 mg q12 h同莫西沙星400 mg qd(懷疑MRSA感染者需合用利奈唑胺)治療，以及隨機接受口服Lefamulin 600 mg q12 h或莫西沙星400 mg qd的治療，均顯示了lefamulin療效非劣效于莫西沙星的研究結論[4,13]。另外尚有在對急性細菌性皮膚和皮膚結構感染患者中進行的同萬古霉素對照臨床試驗，顯示療效與萬古霉素相當[14]。今后該藥還可能被批準的適應癥包括，急性細菌性皮膚和皮膚結構感染、骨關節感染、性傳播疾病以及在兒童中的上述感染。Lefamulin在我國還沒有被批準上市，針對社區獲得性肺炎的臨床試驗正在進行中。我國的肺炎支原體對大環內酯類耐藥率高，而喹諾酮類和四環素類藥物在兒童中應用受限，因此，兒童患者，尤其是8歲以下的患兒肺炎支原體感染可使用的藥物缺乏，lefamulin有望成為兒童肺炎支原體感染的有效治療藥物。在既往的臨床試驗中顯示的lefamulin藥物不良反應主要為靜脈制劑注射部位局部反應，口服制劑的胃腸道反應，絕大多數為輕度、一過性，無藥物相關不良事件導致的死亡。少數受試者出現用藥后QT間期較基線延長，但lefamulin的變化程度小于莫西沙星治療組，未見值得關注的心律失常不良事件[4,11]。