預測重癥肺炎患者發生鮑曼不動桿菌多重耐藥的風險列線圖模型建立

王鵬 宋秋鳴

(安徽醫科大學合肥第三臨床醫學院(合肥市第三人民醫院)，合肥 230022)

隨著重癥醫學的不斷發展和各種侵入性操作的增多，約半數以上的重癥監護室(intensive care unit,ICU)患者出現各類感染，病死率較高[1]。各類致病菌的感染則是肺炎發生的主要原因，主要為革蘭陰性菌、革蘭陽性菌以及真菌等，其中以鮑曼不動桿菌為代表的革蘭陰性菌，由于具有極強的生存能力和克隆繁殖能力現已在全世界范圍內播散，且成為了我國院內感染的主要條件致病菌之一[2]。鮑曼不動桿菌多重耐藥(Acinetobacter baumanniimultidrugresistance, ABMR)的發生率也逐年增加主要表現為對至少3類以上抗菌藥物出現耐藥的現象，如抗銅綠芽胞桿菌頭孢菌素、碳青霉烯類、β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑、氨基苷類抗生素、氟喹諾酮類等[3]。碳青霉烯類藥物曾在鮑曼不動桿菌治療中顯示了一定的敏感性，但近年來碳青霉烯類耐藥現象也屢見不鮮，已從31.0%增長至66.7%[4]。廣泛耐藥、多重耐藥以及全面耐藥已成為困擾醫學界的重要難題[5]。研究表明，鮑曼不動桿菌發生多重耐藥的機制極為復雜，治療失敗后的死亡率高達28.57%[6]，同時延長了患者住院時間。為此，找出影響重癥肺炎患者發生ABMR的危險因素并及早采取干預措施，在降低耐藥發生率和病死率方面均具有關鍵意義。研究指出，碳青霉烯類用藥史、入住ICU時間均與ABMR密切相關[7-8]，但目前對于重癥肺炎在該領域的深入研究較少。因此，本研究選取2015年5月至2020年5月我院ICU收治的重癥肺炎150例，通過調取所有患者的一般資料，采用Logistic回歸分析篩選出影響重癥肺炎患者發生ABMR的危險因素，并建立相應的列線圖模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月至2020年5月我院ICU收治的鮑曼不動桿菌陽性的重癥肺炎患者150例，根據是否發生ABMR分為發生組和未發生組。納入標準：①所有患者均符合美國胸科協會和中華醫學會制定的重癥肺炎的診斷標準[9]；②所有患者均檢出痰液細菌鑒定以及血培養均檢出鮑曼不動桿菌感染；③ABMR患者的診斷標準[10]，即患者痰液細菌鑒定和藥敏試驗均顯示多重耐藥；④患者知情同意，自愿參加本研究。排除標準：①合并惡性腫瘤患者；②具有精神神經科疾病，認知功能受損患者；③臨床信息資料不全患者。本次研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2 觀察指標

調取所有患者的一般信息資料，并在單因素分析基礎上進行Logistic多因素回歸分析。患者的臨床資料主要包括性別、年齡、糖尿病、高血壓、凝血異常、血清降鈣素原、C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、機械通氣、APACHE Ⅱ評分[11]、抗生素種類、入住ICU時間、感染控制窗出現時間、血清白蛋白、碳青霉烯類用藥史等，以上危險因素均存在于ABMR發生之前。

1.3 統計學分析

本研究所有試驗數據均采用SPSS20.0進行統計分析，如果計量資料為正態分布，則采用t檢驗進行單因素分析，若為偏態分布，則采用秩和檢驗或轉換為正態分布數據利用t檢驗進行統計分析；計數資料采用χ2檢驗進行統計分析，P＜0.05視為差異具有統計學意義。利用Logistic多因素回歸分析篩選出影響重癥肺炎發生ABMR的獨立危險因素，采用R軟件建立列線圖預測模型，caret程序包進行Bootstrap法進行內部驗證，結合rms程序包計算一致性指數(C-index)，利用ROCR結合rms制作ROC曲線。其中C-index小于0.5視為模型無預測能力，C-index為0.5-0.7視為模型具有較差的準確度，C-index為0.7-0.9視為模型具有較高的準確度和區分度，C-index＞0.9視為模型具有高度的準確性。AUC小于0.5視為模型無預測能力，AUC=1視為完美分類器(理論上不存在)，0.5＜AUC＜1視為優于隨機猜測，具有一定的預測價值，且越接近于1預測效能更高。

2 結果

2.1 重癥肺炎患者病原菌分布及耐藥情況

共納入150例重癥肺炎患者，年齡為57～89歲，平均(80.19±8.34)歲。經統計發現，重癥肺炎患者發生ABMR有35例，耐藥率為23.33%(35/150)，未合并ABMR的有115例，分別設為發生組和未發生組。150 例重癥肺炎患者病原菌種類及檢出率除鮑曼不動桿菌外，依次有銅綠假單胞菌27.33%(41/150)、肺炎克雷伯菌19.33%(29/150)、大腸埃希菌14.00%(21/150)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌11.33%(17/150)、溶血性葡萄球菌8.66%(13/150)、其他3.33%(5/150)。本研究中一共分離出鮑曼不動桿菌127株，提示本試驗中35例發生ABMR患者出現了廣泛耐藥、多重耐藥現象，具體耐藥情況見表1。

表1 鮑曼不動桿菌對抗菌藥物耐藥發生情況Tab.1 The occurrence of resistance of Acinetobacter baumannii to antibiotics

2.2 兩組患者一般資料單因素分析

兩組患者性別、高血壓、凝血異常等指標差異無統計學意義(P＞0.05)，予以剔除，兩組患者年齡、糖尿病、血清降鈣素原、CRP、機械通氣、APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、入住ICU時間、感染控制窗出現時間、血清白蛋白、碳青霉烯類用藥史差異具有統計學意義(P＜0.05)，具體見表2。

表2 兩組患者基本信息資料單因素分析Tab.2 Single factor analysis of basic information of patients in the two groups

2.3 兩組患者Logistic回歸分析結果

根據發生耐藥與未發生耐藥組一般信息資料對比結果，對兩組患者年齡、糖尿病、血清降鈣素原、CRP、機械通氣、APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、入住ICU時間、感染控制窗出現時間、血清白蛋白、碳青霉烯類用藥史進行Logistic二元回歸分析，結果顯示：糖尿病、血清降鈣素原、CRP、感染控制窗出現時間、血清白蛋白P值大于0.05，予以剔除；篩選出年齡(OR=0.036，95%CI：0.096～0.194)、機械通氣(OR=0.086，95%CI：0.023～0.346)、APACHE Ⅱ評分(OR=8.126，95%CI：3.126～15.236)、抗生素種類(OR=0.093，95%CI：0.094～0.316)、ICU時間(OR=45.856，95%CI：13.649～69.125)、碳青霉烯類用藥史(OR=66.945，95%CI：36.946～79.120)為重癥肺炎患者發生ABMR的危險因素，差異具有統計學意義(P＜0.05)，具體見表3。

表3 兩組患者Logistic二元回歸分析結果Tab.3 Logistic binary regression analysis results of the two groups of patients

2.4 預測重癥肺炎患者發生ABMR的風險列線圖模型的建立

本研究基于年齡、機械通氣、APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、ICU時間、碳青霉烯類用藥史等6項重癥肺炎患者發生ABMR的危險因素，建立預測重癥肺炎患者發生ABMR的風險的列線圖模型，具體如圖1所示；采用計算機模擬重復采樣的方法(Bootstrap法)對該模型進行內部驗證，進行重復抽樣1000次以后利用校正曲線與ROC曲線對模型的預測效果進行評估，校正結果顯示趨近理想曲線，模型的C-index為0.863 ，具體如圖2；ROC曲線顯示該模型的AUC值為0.831(95%CI：0.769～0.893)，具體見圖3，提示該模型具有較精準的預測能力。

3 討論

鮑曼不動桿菌現已成為臨床廣泛耐藥、多重耐藥且較易出現交叉感染的“超級細菌”之一，而重癥病房則是院內發生細菌耐藥的主要科室，耐藥機制可能主要與以下幾個方面[5,12]有關：①產生復雜的碳青霉烯酶；②改變細菌的外膜蛋白結構；③改變青霉素結合蛋白結構；④產生細菌外排泵。發生鮑曼不動桿菌感染和耐藥的部位主要為肺部，重癥肺炎是呼吸科極為嚴重的疾病，80%以上患者病因為合并各類細菌感染，患者常伴有呼吸系統嚴重紊亂、疾病進展較快、常合并多器官功能障礙綜合征，死亡率高且預后較差[4,13]。研究表明，鮑曼不動桿菌發生多重耐藥導致的死亡率是其他類細菌耐藥導致死亡率的3倍左右，且產生的住院時間以及花費更長更高[14]。為此，找出影響重癥肺炎患者發生ABMR的危險因素在指導臨床治療中具有重要作用。

文獻報道，年齡大于65歲患者發生ABMR率和死亡率更高，同時也是發生各類疾病的風險因素[4]。亦有研究表明，機械通氣和入住ICU時間是影響ABMR的危險因素[7]。為此，本研究基于以上文獻報道的呼吸相關疾病患者發生ABMR的危險因素，通過調取患者的一般資料及臨床信息資料，較為系統的篩選出影響重癥肺炎發生ABMR的危險因素。結果顯示：本研究150例重癥肺炎患者中，發生ABMR患者35例，比例為23.33%(35/150)，與國內外文獻報道基本一致。年齡、機械通氣、APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、ICU時間、碳青霉烯類用藥史ABMR與重癥肺炎患者發生ABMR密切相關，對于重癥肺炎患者應充分考慮以上因素，采取積極有效的措施以降低ABMR發生率。

本研究中ABMR，由于高齡患者器官功能明顯衰退，機體防御能力顯著降低且并發癥居多，各類細菌感染的機會較多，抗菌藥物使用率也普遍較高，產生耐藥風險增加，耐藥導致的治療失敗和病死率也相應增加[4,15]，因此，對于65或70歲以上的重癥肺炎患者應高度重視其綜合治療。ABMR機械通氣設備可使患者氣道直接與外界環境相通，同時鮑曼不動桿菌可長期以生物膜的形式寄存于人工設備上，且患者病情一般較非機械通氣更危重，破壞了患者機體內本就存在的較弱生理防御屏障，增加了患者感染、耐藥甚至死亡的風險[6,16]。APACHE Ⅱ評分是目前重癥醫學科最權威最廣泛的評估患者病情的參考指標之一，主要包括年齡、急性生理以及慢性健康3部分組成，APACHE Ⅱ評分越高，表明患者的疾病嚴重程度越高，同時發生感染和耐藥的風險就越大[17]。一項對于84例合并鮑曼不動桿菌的回顧性研究發現，APACHEⅡ評分大于20的重癥肺炎患者發生鮑曼不動桿菌感染明顯增加[7]，而本研究中耐藥率的增加的機制除以上原因外，可能也與患者病情危重期間持續使用抗菌藥物導致機體耐藥性增加有關。與此同時，重癥肺炎患者入住ICU時間的增加與肺炎患者發生鮑曼不動桿菌感染密切相關的原因與上述基本一致。ABMR現今抗菌藥物的廣泛使用并導致的耐藥現象已成為全球性的公共衛生問題，而由于多重用藥產生耐藥性的機制已逐漸明確，主要與改變細菌內各類酶及蛋白結構密切相關[18]。ABMR碳青霉烯類是目前已知最容易引起ABMR的細菌種類，近年來，其耐藥率也逐年增加，2009年有關統計結果指出，亞太地區患者亞胺培南的用藥不敏感率高達62.6%，而我國的耐藥率從2007年至2010年的3年間從37.6%增加到了62.1%[19]。同時也有研究指出，患者一旦對碳青霉烯類藥物出現耐藥性，對其他多數抗菌藥物也會產生相應的耐藥性[20]，因此，抗菌藥物尤其是碳青霉烯類藥物的合理應用仍需更高度重視。此外本研究中感染控制窗出現時間未發現與ABMR密切相關，原因可能與樣本量不夠大有關，因此仍需進一步擴大樣本量進行。

綜上所述，對于重癥肺炎患者需要及時考慮年齡、機械通氣、APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、ICU時間、碳青霉烯類用藥史等因素，盡可能減少機械通氣、控制APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、ICU時間，減少或避免碳青霉烯類藥物不必要的使用。本研究通過列線圖建立的預測重癥肺炎患者發生ABMR的發生率，具有較高的臨床價值。