脾多肽注射液與R- CHOP 方案在彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤中的療效及對機(jī)體免疫功能、VEGF、bFGF 水平的影響分析

張倩 ，顏?zhàn)诤?/p>

1.杭州市余杭區(qū)良渚醫(yī)院內(nèi)科，浙江杭州 311100；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽合肥 238000

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中較為常見的一種病理亞型，不同DLBCL 患者臨床表現(xiàn)、病灶組織形態(tài)及預(yù)后情況均存在顯著差異，是一種較為復(fù)雜的惡性腫瘤。據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，DLBCL 在我國的發(fā)病率可高達(dá)40%左右，該病好發(fā)于中老年群體，相較于女性群體，男性群體的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對較高[1]。 DLBCL 患者的淋巴結(jié)生理結(jié)構(gòu)大多會(huì)被肉瘤狀組織破壞并取代， 經(jīng)內(nèi)鏡檢查可見存在明顯異質(zhì)性的大細(xì)胞在組織內(nèi)呈彌漫分布狀， 其發(fā)病多是由于免疫系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞惡變所致， 目前臨床對DLBCL 患者進(jìn)行診斷時(shí)主要依靠病理組織學(xué)和免疫組化學(xué)， 細(xì)胞內(nèi)的免疫因子水平對該類患者的病情發(fā)展及預(yù)后評估有著重要意義[2]。 針對DLBCL患者此前常用的為CHOP 化療方案， 該療法可一定程度上保證患者的治愈率，近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，利妥昔單抗+CHOP，即R-CHOP 化療方案逐漸取代傳統(tǒng)CHOP，成為DLBCL 患者的一線治療方案， 該方案對提升患者的治療效果有著一定促進(jìn)作用[3]。脾多肽注射液是一種治療免疫缺陷病的輔助用藥， 對改善腫瘤患者組織惡變及預(yù)后有著重要意義。 為進(jìn)一步提高DLBCL 患者的臨床療效、改善患者預(yù)后， 該研究選取2019 年10 月—2021 年10月期間該院收治的84 例DLBCL 患者為研究對象，對采用脾多肽注射液聯(lián)合R-CHOP 化療方案治療的效果進(jìn)行深入探討， 并進(jìn)一步分析此聯(lián)合治療方案對患者免疫功能、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）水平的影響。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的84 例彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤為研究對象， 采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，每組 42 例。 研究組中男 22 例（52.38%）、女 20例（47.62%）；年齡 40～70 歲，平均（55.41±5.59）歲；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期 19 例（45.24%）、Ⅲ～Ⅳ期 23 例（54.76%）；首次淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分為 1～4 分，平均（2.51±0.49）分。對照組中男 24 例（57.14%）、女 18 例（42.86%）；年齡 42～68 歲，平均（55.36±5.64）歲；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期 20 例（47.62%）、Ⅲ～Ⅳ期 22 例（52.38%）；首次 IPI 評分為 2～3 分，平均（2.43±0.57）分。 兩組患者的性別、年齡、疾病分期、IPI 指數(shù)等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）提出的《淋巴瘤診療指南》[4]中關(guān)于彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)； ②經(jīng)臨床評估其功能狀態(tài)評分（KPS）均在 70 分以上、體力狀況評分（ZPS）均在 2分以下[5]；③符合R-CHOP 化療相關(guān)適應(yīng)證；④預(yù)計(jì)生存周期均在3 個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對化療不耐受者或存在高危風(fēng)險(xiǎn)因素者； ②已知對該研究所用藥物既往存在嚴(yán)重過敏史者； ③依從性較差不愿配合者。該研究經(jīng)過該院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均為自愿參與該研究。

1.2 方法

R-CHOP 化療方案：該化療方案由利妥昔單抗（R）、環(huán)磷酰胺（C）、多柔比星（H）、長春新堿（O）、潑尼松龍（P）5 種化療藥物組成，常規(guī)利妥昔前應(yīng)用預(yù)防過敏。 第1 天（D0）予以利妥昔單抗（國藥準(zhǔn)字S20200022；規(guī)格：100 mg，10 mL/瓶）按 375 mg/m2劑量經(jīng)靜脈滴注；第2 天（D1）起則予以環(huán)磷酰胺（國藥準(zhǔn)字 H32026196；規(guī)格：0.5 g）按 750 mg/m2劑量+多柔比星（國藥準(zhǔn)字 H33021981；規(guī)格：50 mg）按 50 mg/m2劑量經(jīng)靜脈滴注，同時(shí)D1 予以長春新堿（國藥準(zhǔn)字H20065857；規(guī)格：1 mg/支）按 1.4 mg/m2劑量經(jīng)靜脈推注，單次推注劑量不可超過 2 mg；第 1～5 天（D1～D5）每日予以潑尼松龍片（國藥準(zhǔn)字H31020605；規(guī)格：5 mg）口服治療，60 mg/d，可分為多次服用，D0～D5 為1 個(gè)療程，該組患者需持續(xù)治療3 個(gè)月。

研究組：脾多肽注射液（國藥準(zhǔn)字H22026497；規(guī)格：2 mL）用藥方法及劑量：取10 mL 本品與250 mL濃度為0.9%的生理鹽水充分混勻后經(jīng)靜脈緩慢滴注，持續(xù)治療10 d 為1 個(gè)療程，化療方案同對照組，該組患者需持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組患者實(shí)施治療3 個(gè)月后采用影像學(xué)觀察病灶改善情況， 均參照RECIST1.1 腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)[6]對其近期療效進(jìn)行綜合評估，主要包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及中位總生存期（OS）3項(xiàng)指標(biāo)，若治療后腫瘤病灶消失、未出現(xiàn)新病灶且各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平在正常控制范圍內(nèi)維持4周及以上時(shí)可判定為完全緩解（CR）；若治療后靶向病灶的最大直徑之和減少了30%及以上、且可維持4周則判定為部分緩解（PR）；最大直徑之和減少20%～30%則判定為病情穩(wěn)定（SD）。 ORR=（CR 例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。 DCR=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。 OS 具體指患者從隨機(jī)化分組開始，至因任何原因引起死亡的時(shí)間。

②取患者靜脈血5 mL 為樣本， 經(jīng)3 000 r/min速度離心處理， 取上層清液經(jīng)放射免疫法檢測免疫因子水平及血清相關(guān)指標(biāo)， 免疫因子包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等 ， 血 清 相 關(guān) 指 標(biāo) 包 括VEGF、bFGF。

③統(tǒng)計(jì)兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況， 該研究中患者治療后的并發(fā)癥主要包括血常規(guī)異常、 骨髓抑制、惡心腹瀉、頭暈頭痛等4 種，總發(fā)生率=（血常規(guī)異常例數(shù)+骨髓抑制例數(shù)+惡心腹瀉例數(shù)+頭暈頭痛例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者病灶改善情況對比

研究組治療 3 個(gè)月后的 ORR、DCR 高于對照組、OS 低于對照組[（6.62±0.37）年 vs （5.14±0.25）年 ]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者病灶改善情況對比[n(%)]

2.2 兩組患者免疫功能對比

兩組患者治療前的免疫因子水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）， 研究組治療后 CD3+、CD4+、CD8+均低于對照組，CD4+/CD8+高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者免疫因子對比()

表2 兩組患者免疫因子對比()

免疫因子 時(shí)間 研究組（n=42）對照組（n=42）t 值 P 值CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后72.62±10.15 61.36±5.31 45.72±5.62 38.22±2.27 38.42±5.36 31.42±2.13 1.02±0.23 1.49±0.72 70.33±10.27 65.44±5.28 45.38±5.74 41.36±2.33 38.55±5.28 34.36±2.45 1.06±0.15 1.21±0.13 1.028 3.531 0.274 6.256 0.112 5.869 0.944 2.480 0.307 0.001 0.785＜0.001 0.911＜0.001 0.348 0.015

2.3 兩組患者血清相關(guān)指標(biāo)對比

兩組患者治療前的血清相關(guān)指標(biāo)對比， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后 VEGF、bFGF 均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清相關(guān)指標(biāo)對比()

表3 兩組患者血清相關(guān)指標(biāo)對比()

組別研究組（n=42）對照組（n=42）t 值P 值VEGF（mg/mL）治療前 治療后326.77±20.46 325.82±20.87 0.211 0.834 155.47±10.16 172.33±10.45 7.497＜0.001 bFGF（pg/mL）治療前 治療后336.71±50.35 335.82±50.78 0.081 0.936 162.33±10.45 188.45±10.76 11.286＜0.001

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率對比

研究組治療后的并發(fā)癥發(fā)生率14.28%（6/42）低于對照組35.71%（15/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率對比[n(%)]

3 討論

通常臨床在對DLBCL 患者病情進(jìn)行評估時(shí)會(huì)率先進(jìn)行體格、肝功腎功、血常規(guī)等基礎(chǔ)檢查，其次會(huì)通過各類CT、MRI、PET-CT 影像學(xué)手段明確病灶的形態(tài)、大小及累及范圍，在對其病情進(jìn)行系統(tǒng)性評估后則會(huì)結(jié)合個(gè)人情況選擇合理的治療方案。 臨床通常會(huì)在結(jié)合IPI 指數(shù)的情況下， 選擇合理的化療方案對患者進(jìn)行治療， 以IPI 在2 分及以上的中高危患者一線化療方案為 R-chemo， 相較于傳統(tǒng)CHOP 而言，R-CHOP 的療效更佳，但在 R-CHOP 化療基礎(chǔ)實(shí)施強(qiáng)化治療或可取得更加理想治療效果[7]。在予以R-CHOP 化療基礎(chǔ)上加用抗腫瘤基因藥物進(jìn)行配合治療，利妥昔單抗是一種針對DLBCL 等非霍奇金淋巴瘤患者的主要分子靶向藥。 利妥昔單抗可通過與B 細(xì)胞上的CD20 免疫因子抗原進(jìn)行特異性結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)B 細(xì)胞產(chǎn)生溶解機(jī)制，腫瘤細(xì)胞經(jīng)溶解后可直接從細(xì)胞膜上脫落， 此時(shí)患者體內(nèi)的CD20 抗體也不會(huì)產(chǎn)生內(nèi)在化改變[8]。 現(xiàn)階段有大量研究表明，R-CHOP 化療方案治療DLBCL 患者的效果顯著， 但利妥昔單抗作為一種人鼠嵌合性單克隆抗體，對機(jī)體也可產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，若用藥時(shí)間過長或藥物過量也可能導(dǎo)致機(jī)體的B 細(xì)胞功能衰竭，對患者的整體療效產(chǎn)生不同程度的負(fù)面影響[9]。

該研究結(jié)果顯示：兩組患者經(jīng)R-CHOP 方化療方案治療后均取得一定療效， 其腫瘤病灶均得到一定改善，但相比之下，研究組在脾多肽注射液的配合治療下，ORR、DCR 高于對照組，OS 也高于對照組（P＜0.05），分析原因?yàn)椋⒍嚯淖⑸湟褐饕煞痔崛∮诮】敌∨Ｆ⑴K，作為一種無菌水溶液，此藥可通過抑制NK 細(xì)胞的殺傷活性及免疫細(xì)胞吞噬指數(shù)來實(shí)現(xiàn)提高機(jī)體免疫功能的效果。 葛鵬等[10]表示，脾多肽注射液具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的效果。此外，該藥還可有效促進(jìn)NK 細(xì)胞活性， 通過激活NK 細(xì)胞毒性來達(dá)到調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞功能的效果，可通過改善機(jī)體造血功能實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果[11]。研究組患者經(jīng)此藥配合R-CHOP 化療方案治療后的CD3+、CD4+、CD8+均低于對照組，CD4+/CD8+低于對照組，其免疫功能得到顯著提升；目前臨床認(rèn)為VEGF 和bFGF是腫瘤細(xì)胞生長增殖的主要因素， 對二者水平進(jìn)行有效抑制也可實(shí)現(xiàn)減少DLBCL 患者腫瘤細(xì)胞釋放、改善患者病情轉(zhuǎn)歸的效果[12]。張藝婷等[13]表示，VEGF在DLBCL 患者血清中呈高水平表達(dá)； 李江等[14]表示，bFGF 在此類患者體內(nèi)也呈顯著增高。 該研究中研究組所用的脾多肽注射液可增強(qiáng)細(xì)胞表面的抗原表達(dá)，對腫瘤細(xì)胞的生長、繁殖均可起到一定抑制效果，在脾多肽注射液的作用機(jī)制下，患者的化療用藥量得到一定控制，因此該組患者治療后的并發(fā)癥發(fā)生率也低于對照組，該研究所得研究數(shù)據(jù)與秦國祥[15]研究結(jié)果基本一致， 該學(xué)通過對DLBCL 分別實(shí)施RCHOP 化療單獨(dú)治療及聯(lián)合脾多肽注射液治療后結(jié)果顯示，經(jīng)聯(lián)合治療的觀察組患者的VEGF 和bFGF水平優(yōu)于對照組，CD3+、CD4+、CD8+均低于對照組，CD4+/CD8+高于對照組，且觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率也低于對照組。可見該治療方案的有效性及安全性均較高。

綜上所述，脾多肽注射液+R-CHOP 化療方案治療DLBCL 可有效控制患者病灶及病情發(fā)展，對提高患者免疫功能、抑制新生血管增長均有著積極作用，將此聯(lián)合方案用于DLBCL 患者的臨床治療可在提升其生存質(zhì)量同時(shí)降低發(fā)病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)， 建議可進(jìn)一步推廣應(yīng)用。