腦復聰方聯合尼莫地平治療腦小血管病合并認知功能障礙*

栗洪娟，李艷，孫金玥

德州市中醫院，山東 德州 253000

腦小血管病是指內徑為30～300 μm的腦小動脈、小靜脈、穿支動脈及毛細血管發生病變出現的一系列綜合征[1]，包括影像學表現、臨床表現及病理表現。腦小血管疾病早期癥狀不明顯，難以診斷，多數患者確診時已伴有認知功能障礙，生存質量受到嚴重影響[2]。對于腦小血管病合并認知功能障礙患者，西醫推薦使用膽堿酯酶抑制劑進行治療，如加蘭多敏、多奈哌齊等。此外，隨著研究的不斷深入，發現尼莫地平等藥物對腦小血管病合并認知功能障礙患者具有治療作用[3]。中醫藥治療腦小血管病合并認知功能障礙具有多靶點、療效好、不良作用少等特點。因此，使用中藥治療該病受到國內外學者的廣泛關注。腦復聰方為自擬方劑，具有理氣活血、補腎健脾、醒腦開竅之功。鑒于此，本研究采用腦復聰方聯合尼莫地平治療腦小血管病合并認知功能障礙，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年12月至2020年12月德州市中醫院收治的122例腦小血管病合并認知功能障礙患者，隨機分為對照組62例和觀察組60例。對照組男34例，女28例；年齡42～80(60.4±6.2)歲；影像學表現：腔隙性腦梗死37例，腦白質疏松12例，顱內微出血13例；并發癥：高血壓24例，糖尿病15例，血脂代謝異常13例；吸煙30例；認知功能障礙程度：輕度21例，中度33例，重度8例。觀察組男33例，女27例；年齡41～79(60.2±5.8)歲；影像學表現：腔隙性腦梗死35例，腦白質疏松13例，顱內微出血12例；并發癥：高血壓21例，糖尿病16例，血脂代謝異常11例；吸煙32例；認知功能障礙程度：輕度19例，中度32例，重度9例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知情同意，本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 病例納入與排除標準納入標準：①符合《腦小血管病診治專家共識》制定的關于腦小血管病診斷標準[4]以及Rock-wood血管性認知功能障礙診斷標準[5]；②符合《中醫病證診斷療效標準》中關于腎虛血瘀型呆病的診斷標準[6]；③經影像學檢查確診；④意識清楚，可配合臨床檢查及治療。排除標準(自擬)：①合并精神疾病；②合并語言、聽力障礙；③阿爾茨海默病、腦外傷、腦腫瘤等其他原因所致認知功能障礙者；④合并心肝腎功能不全者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 病例剔除及脫落標準(自擬)剔除標準：①誤納入者；②誤診者；③一次藥未用者；④無檢測記錄者。脫落標準：①依從性差者；②有夾雜癥，退出研究者；③自行退出研究者；④失訪者。

1.4 治療方法嚴格依照指南的治療方案，兩組均給予常規治療，包括血糖調節、血壓控制、調脂穩斑、抗凝、抗血小板聚集及現代功能康復等。在此基礎上，對照組患者口服20 mg尼莫地平片(黑龍江天宏藥業股份有限公司，國藥準字H20113486)，3次·d-1。觀察組在對照組治療基礎上給予腦復聰方，藥物組成：制何首烏、丹參各30 g，黃連、人參各6 g，水蛭3 g。以上中藥均由德州市中醫院中藥房煎煮，每袋150 mL，每次1袋，2次·d-1。兩組均連續治療3個月。

1.5 觀察指標①比較兩組患者治療前后中醫證候積分，主癥包括頭部沉、重、痛，智能減退，評分標準：無癥狀(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)；次癥包括納呆脘脹、體態臃腫、表情呆滯、寡言少語、思維遲鈍、面色晦暗、咯痰、肢體沉重、唇甲色暗或青紫、大便不暢，評分標準：無癥狀(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)，舌脈評分與次癥相同。②比較兩組患者治療前后蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment Scale，MoCA)評分、簡易精神狀態量表(mental state scale，MMSE)評分、日常生活能力量表(ability of daily living scale，ADL)評分，其中MoCA評分及MMSE評分用于評估認知功能，MoCA評分共有7項內容，分別為語言能力、抽象思維、空間執行力、延遲回憶、命名、注意力、定向，總分范圍為0～30分，正常(≥26分)、輕度(18～25分)、中度(10～17分)、重度(<10分)，認知功能程度與分數呈正比[7]；MMSE評分共有6項指標，分別為地點定向、時間定向、短程記憶、即刻記憶、物體命名、注意計算、言語表達、閱讀理解、語言復述、語言理解、圖形描述，總分范圍為0～30分，分數<25分則判定為認知障礙[8]；ADL量表用于評估自理能力，極嚴重功能障礙(0～20分)、嚴重功能障礙(21～45分)、中度功能障礙(51～75分)、輕度功能障礙(76～95分)，分數為0～100分，自理能力與分數呈正比[9]。③比較兩組患者治療前后血清S100β、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)水平，抽取清晨空腹靜脈血5 mL，采用美國貝克曼低速離心機進行離心，轉速為3 000 r·min-1，離心10 min，檢測方法為酶聯免疫吸附試驗，試劑盒由研域生物技術(上海)有限公司生產，所有操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。④安全性評價，包括血尿常規、心電圖及肝腎功能檢查。

1.6 臨床療效判定標準參考相關文獻進行療效評定，按照MoCA評分升高程度進行療效評估，MoCA評分與治療前比較升高>85%為基本痊愈，升高46%～85%為顯著進步，升高16%～45%為進步，未達到上述標準為無效[10]。

有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組有效率為95.00%，對照組為80.65%，兩組有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較治療前，對照組和觀察組中醫證候積分分別為(28.26±3.41)分、(28.08±3.27)分；治療后，對照組和觀察組中醫證候積分分別為(12.83±4.83)分、(21.04±4.15)分(P<0.05)。治療后，兩組患者中醫證候積分均高于本組治療前(P<0.05)；且觀察組中醫證候積分均高于同期對照組(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后MoCA評分比較治療前，兩組患者MoCA各維度得分及總分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者MoCA各維度得分及總分均高于本組治療前，且觀察組高于同期對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后MoCA評分比較 分)

2.4 兩組患者治療前后MMSE評分比較治療前，兩組患者MMSE各維度得分及總分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者MMSE各維度得分及總分均顯著高于治療前，且觀察組高于同期對照組(P<0.05)，見表3。

2.5 兩組患者治療前后ADL評分比較治療前，對照組ADL評分[(70.33±7.51)分]和觀察組評分[(70.29±7.36)分]比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組ADL評分為(81.07±7.48)分，對照組為(74.52±8.19)分，兩組患者ADL評分均高于本組治療前，且觀察組高于同期對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后MMSE評分比較 分)

2.6 兩組患者治療前后血清S100β、IL-8水平比較治療前，兩組患者血清S100β、IL-8水平比較，差異無統計學意義(P<0.05)；治療后，兩組患者血清S100β、IL-8水平顯著低于本組治療前，且觀察組低于同期對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清S100β、IL-8水平比較

2.7 安全性評價治療期間兩組患者血尿常規、心電圖及肝腎功能檢查均未出現明顯異常。

3 討論

腦小血管病好發于老年人群，主要包括淀粉樣變性腦動脈病、腔隙性腦梗死。近年來，隨著介入治療、溶栓治療的發展，多數累及較大直徑血管的患者通常可獲得較好預后，但對于累及較小直徑血管的患者，通常采用保守治療。腦小血管病可引起個體出現明顯的認知功能障礙，約1/3的阿爾茨海默病患者患有腦小血管疾病，約1/2的血管性癡呆患者病因為腦小血管病變[11-12]。關于腦小血管病導致認知功能障礙的機制無明確定論，多數學者認為高血壓、年齡、血糖異常、尿酸及血清同型半胱氨酸水平過高為該病的危險因素[13-14]。目前，西醫尚無針對治療腦小血管病合并認知功能障礙的藥物，治療效果不理想。尼莫地平是臨床常用藥物，屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑，可對神經細胞、腦血管發揮作用，與大腦中涉及記憶、學習的功能區結合，特別是皮質區和海馬回；同時作為L型鈣離子抗結劑，尼莫地平能減少自由基的形成，擴張腦內小動脈，改善微循環，保護腦神經。研究指出，尼莫地平用于治療認知功能障礙的效果良好[15-16]。但長期服用尼莫地平可能會出現血壓下降、消化道出血、血小板減少等不良反應，最終影響治療效果。

中醫認為，腦小血管病所致的認知功能障礙屬“呆病”“文癡”“郁證”等范疇。腎藏精，腎氣充足，則促進機體生殖發育，調節機體臟腑功能。腦為髓之海，腦功能正常的關鍵是先天之精充足。腎精虧虛是衰老的本質，機體進入衰老期后，腎精日漸虧虛，從而表現一系列衰老特征，如齒搖發脫、耳目不聰、健忘嗔怒等。由于正氣虧虛，腦髓空虛，易使瘀血阻塞腦絡，氣血運行不暢，腦髓失去濡養，則腦髓萎弱，神明不寧。故筆者認為，腦小血管病合并認知功能障礙的主要病機為腎虛血瘀，治療應注重補腎化瘀。腦復聰方中制何首烏滋肝補腎，補益精血；水蛭具有破血逐瘀之功；丹參祛瘀止痛，活血通絡；清熱燥濕；黃連瀉火解毒；人參補脾益肺，安神益智。全方共奏理氣活血、補腎健脾、醒腦開竅之功。現代藥理學研究表明，何首烏、丹參、人參能有效調節和保護中樞神經系統功能[17-19]。水蛭的抗凝及纖溶作用顯著，其提取物能抑制丙二醛的生成，降低一氧化碳的毒性及超氧化物歧化酶的消耗，保護缺血腦組織[20]。本研究發現，觀察組有效率(95.00%)顯著高于對照組(80.65%)；治療后觀察組中醫證候積分顯著低于治療前及同期對照組，與張德綢等[21]研究結果相似，提示腦復聰方聯合尼莫地平對腦小血管病合并認知功能障礙的治療具有積極作用；治療后觀察組MoCA、MMSE各維度得分及總分均顯著高于治療前及同期對照組，觀察組ADL評分顯著高于治療前及同期對照組，提示腦復聰方聯合尼莫地平能明顯改善患者認知功能及自理能力，這與侯進義等[22]研究結果相似。

血清S100β蛋白是顱腦損傷的有效標志物。張鵬等[23]研究報道，11%～87%的顱腦損傷患者體外循環術后顯示，神經精神功能無明顯障礙，但患者血清S100β蛋白水平顯著上升，1 d內有所下降。IL-8屬于促炎因子。李秀麗等[24]研究報道，腦小血管病患者機體IL-8呈高水平表達，且與患者認知功能障礙程度呈正相關。IL-8通過介導局部炎癥反應，誘導腦血管痙攣，進而影響腦部小血管血供，誘發及加重腦小血管病患者病情。本研究發現，觀察組治療后血清S100β、IL-8水平顯著低于治療前及對照組，提示腦復聰方聯合尼莫地平能降低血清S100β、IL-8水平，減輕腦小血管病合并認知功能障礙患者的腦損傷程度。究其原因為活血化瘀的藥物如水蛭，對于血小板的黏附及聚集有一定的抑制作用，可降低血液黏度，從而增加小血管灌注水平。治療期間兩組患者血尿常規、心電圖及肝腎功能檢查均未出現明顯異常，表明腦復聰方聯合尼莫地平治療腦小血管病合并認知功能障礙安全可靠。

綜上所述，腦復聰方聯合尼莫地平治療腦小血管病合并認知功能障礙療效顯著，能顯著改善患者認知功能及自理能力，減輕腦損傷程度，且安全性較高。