長鏈非編碼RNA參與腫瘤發病的機制研究

陳進軍 刁宏旺 李守林

摘要：腫瘤有著較高的發生率和致死率，對人們的生命安全產生了巨大的威脅，而化療耐藥是腫瘤治療的主要難題之一。長鏈非編碼RNA（lncRNA）作為具有明顯復雜性的多生物學功能的新分子，參與中路發病等生物學過程，通過調控基因的異常表達參與腫瘤的耐藥機制。該文主要就長鏈非編碼RNA參與腫瘤發病的機制展開研究，旨在為腫瘤化療的治療提供新思路。

關鍵詞：長鏈非編碼RNA;腫瘤;發病機制

【中圖分類號】 R73 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）11--01

lncRNA屬于新分子靶標，在治療疾病上發揮了重要作用。惡性腫瘤會對患者的生命安全產生巨大不良影響，讓患者身心備受折磨，增加了患者的經濟壓力[1]。事實上，癌癥的發生主要是因為細胞信息流發生改變，進而引起細胞內穩態的變化，最終形成腫瘤的嚴重情況。根據最新的研究結果可知，在不同癌癥中均出現lncRNA表達顯著異常，且lncRNA可作為癌基因和抑癌基因等的轉錄調控分子，調控癌癥相關的重要信號通路。因此，lncRNA可作為癌癥表型的生物標志物、可提供預后價值或甚至為癌癥患者提供治療途徑。長鏈非編碼RNA參與腫瘤發病機制具有積極的應用價值，適宜于加強對其的研究，為腫瘤患者的治療工作提供相應的指導。

1. 長鏈非編碼RNA概述

lncRNA是由RNA聚合酶Ⅱ合成的核苷酸的RNA分子。lncRNA主要集中在細胞核與細胞質內，多見細胞核，表達存在顯著組織特異性。lncRNA涵蓋類別較多，常見有啟動子相關的非編碼RNA、長基因間非編碼RNA等，這些類別功能也多種多樣，如剪接、翻譯等。

1.1長鏈非編碼 RNA與微肽

通常情況下，lncRNA被認可屬于不編碼蛋白的RNA分子，但因為測序、質譜等技術的突破，開始有更多的研究發現一些lncRNA具有編碼小于100個氨基酸的微肽能力，而且在某些疾病的發生發展中，均能夠看到這些微肽參與的“身影”。根據相關研究可知，針對頭頸鱗癌，lncRNA RP11-469H8.6編碼的微肽MIAC在體內外具有抑制該類癌癥發生發展的作用[2]。如今，針對 lncRNA的研究，已經遠超RNA 層面，仍需深入研究其是否可以編碼微肽，并發揮調控正常生理功能或病理過程的作用。

1.2 長鏈非編碼 RNA與疾病

目前已發現數百種在癌癥中異常表達的lncRNA，其可以作為原癌基因或抑癌基因通過直接或間接調控腫瘤相關信號通路從而影響腫瘤的增殖、侵襲、轉移和血管生成。例如 lncRNA GHET1 在肺癌樣本中的表達顯著高于癌旁組織，且高表達患者預后較差，因此 GHET1 可能是非小細胞肺癌（NSCLC）的生物標志物和分子靶點，為 NSCLC提供了一個潛在的治療靶點[3]。而且在多種癌癥中異常表達的 lncRNA 不僅具有基因組的復雜性，且有作為癌癥治療靶標及生物標志物的潛力。

2.lncRNA參與腫瘤的發病機制

2.1lncRNA在癌癥中異常表達

人類疾病的發生受到諸多因素的誘導，而非編碼基因組中的突變就是其中因素之一。大部分類型的癌細胞出現了非編碼基因突變。DNA調控序列的突變可以啟動子活性，然后對基因轉錄產生相應影響。lncRNA基因存在于突變位置，就會引起表達異常的情況發生。lncRNA作為生物標志物，且其的失調與癌癥的發展有著密切關聯性。其中，在腎癌中各類異常表達 lncRNA，有作為良好的診斷和預后生物標志物的潛能; lncRNA可能會提高預測的準確性，并指導乳腺癌患者的個體化治療，lncRNA 在乳腺癌發展的各種過程中發揮著重要作用lncRNA的差異表達模式已被認為是腫瘤診斷和預后評估的潛在有效生物標志物;lncRNA可在肝癌患者血漿中被檢測出表明，lncRNA可作為肝癌輔助診斷和預后的新型生物學標志物。

2.2lncRNA參與癌癥相關信號通路

腫瘤的形成有著明顯的復雜性，是調控網絡出現紊亂的結果。在癌癥中，通過調節細胞內信號網絡后，能夠減少信號的影響，促進細胞的運動性[4]。1）增殖信號通路。多種lncRNA是趨化因子和激素信號通路的下游靶點。在T細胞急性淋巴細胞白血病中，Notchl致癌基因可以通過信號轉導促進生長。在前列腺癌中，一些與前列腺細胞增殖存在聯系的lncRNA，可以通過與雄激素受體進行作用，最終參與雄激素信號通路。但最近有研究發現，lncRNA HEIH可與miR-939相互作用，避免抗凋亡基因 Bcl-xL轉錄情況發生，最終觸發結直腸癌的發生。lncRNA-SRAI可抑制骨肉瘤細胞的增殖并促進細胞凋亡。2）抑癌基因信號通路。經進一步研究可知，在調節抑癌基因和生長阻滯通路中，lncRNA發揮著中顯著效果，避免DNA損傷進而導致細胞凋亡的情況發生。3）細胞存活信號通路。lncRNA在干細胞維持、分化信號通路中應用比較多，癌細胞可以加強對lncRNA的調節，進而來對這些信號通路進行有效的調控。

3.lncRNA成為人類癌癥診斷、預后標志物前景

lncRNA在腫瘤的發展中作用顯著，充分表明其具有作為生物標志物的潛力。癌癥全基因組織數據顯示大部分SNPs與非編碼基因有著密切聯系。SNPs的存在可能調節相應ncRNA 的表達。其實，有相關的研究已經顯示lncRNA的SNPs與不同類型癌癥風險存在聯系，如臨床中常見的癌癥類型，肺癌、乳腺癌等[5]。 通過尋找基因組突變，可知lncRNA與疾病聯系的SNPs，極易會將lncRNAs歸為誘導癌癥發生的基因。lncRNA作為診斷標志物：針對癌癥的早期診斷和風險檢測，可通過人尿液中的lncRNA來實現。lncRNA作為預后標志物：lncRNA在癌癥組織的情況考慮與癌癥分期、患者預后等有著必然的聯系。另外，lncRNA靶標的失調與其他腫瘤的發展及預后也相關，如前列腺癌等。惡性腫瘤的診斷、預后均可以采用lncRNA作為指導方向，通過加強對其的研究，必然可以為人類癌癥做出巨大的貢獻。

4.小結

綜上所述，異常表達的lncRNA在惡性腫瘤的發生發展及耐藥性產生等生命過程中發揮重要作用，這些差異表達的lncRNA，成為惡性腫瘤的生物標志物和指標靶點可能性非常大。現如今，針對lncRNA惡性腫瘤的研究仍然是臨床重點需要突破的方向，其可在不同的層面調控惡性腫瘤的病理發展。但是，現如今lncRNA在惡性腫瘤的研究尚處于起始階段，有許多機制研究與生物學功能仍需要進行深入的探索，需要經過不斷的摸索和實踐才可以運用到臨床實踐中，但前提是要符合安全性和科學性的標準。相信隨著進一步發展，靶lncRNA治療會在腫瘤診斷、藥物研發方面發揮著顯著作用。

參考文獻：

[1]鄭斌，王宇.長鏈非編碼RNA UCA1與腫瘤耐藥[J]. 中國細胞生物學學報，2020，42（02）：369-378.

[2]肖楠，李占峰，姚建新，潘志堯，姚志峰. 長鏈非編碼RNA與腫瘤干細胞[J]. 協和醫學雜志，2021，12（03）：373-379.

[3]楊豆宇，馬方婧，迪麗米娜·伊拉木，陳芳，郭麗英. 長鏈非編碼RNA在乳腺癌中的研究進展[J]. 癌癥進展，2021，19（12）：1189-1194.

[4]李寶平，儲宣寧，龐樹洋，周長林，竇潔. lncRNA作為胰腺癌診斷和治療靶點的研究進展[J]. 藥物生物技術，2021，28（04）：414-418.

[5]徐新帝，李夢瑋，金欣榮，胡可馨，徐寒梅. 長鏈非編碼RNA在腎癌進展中的作用及臨床應用前景[J]. 藥學進展，2021，45（12）：941-947.

課題項目：本文系深圳市知識創新計劃課題研究項目《長非編碼 RNAs 在大鼠隱睪癥跨代遺傳中的作用》研究成果。課題編號：201884304