吲達帕胺聯合貝那普利對2級原發性高血壓患者血管內皮功能及心血管活性肽Salusins水平的影響*

程航，楊向東，李帆，謝玲

（1.湖北省武漢市普仁江岸醫院，湖北 武漢 430014；2.湖北省隨州市中心醫院，湖北 隨州 441300）

原發性高血壓主要由不良飲食習慣、家族遺傳、精 神持續緊張等導致［1］。臨床根據病情嚴重程度分為不同級別，其中2級原發性高血壓為中度高血壓，可伴隨左心室肥厚、視網膜動脈狹窄、蛋白尿等病理變化，臨床藥物治療尚缺乏統一規范［2］。研究顯示，血管內皮功能紊亂、氧化應激及心血管活性肽Salusins水平變化均參與了原發性高血壓的發生與進展［3］。患者伴有不同程度的血管內皮功能不全，可加重內皮損傷，致循環中內皮素和一氧化氮比值（ET/NO）失衡，加快病情發展［4］。活性肽Salusins可加重血管內皮細胞的炎性反應，進一步損傷血管內皮功能［5］。血管緊張素轉換酶抑制劑與利尿劑聯用是治療高血壓的常用方案，具有協同增效作用。貝那普利可有效改善患者的血管內皮功能［6-7］，聯合吲達帕胺可有效控制高血壓患者的血壓，并改善心功能。本研究中探討了吲達帕胺聯合貝那普利對2級原發性高血壓患者血管內皮功能及心血管活性肽Salusins水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國高血壓防治指南2010》中原發性高血壓診斷標準［8］；血鉀3.5～5.5 mmol/L；總膽固醇（TC）≤6.22 mmol/L；可完成12周治療；年齡大于18歲，具有完全獨立民事行為能力。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：對本研究所用藥物過敏；哺乳期或妊娠期；繼發性高血壓；合并糖尿病，惡性腫瘤，嚴重肝、腎功能衰竭，心功能不全；近6個月內服用過其他降壓藥物。

病例選擇與分組：選取湖北省武漢市普仁江岸醫院2015年7月至2020年7月收治的2級原發性高血壓患者80例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

兩組患者入院后均行血常規、尿常規等檢查，口服鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20030514，規格為每片10 mg），初始劑量為每次10 mg，維持劑量根據療效調整，以每次20 mg為主。觀察組加用吲達帕胺片（南昌市飛弘藥業有限公司，國藥準字H20083410，規格為每片2.5 mg），每天1次，每次1片，根據血壓變化調整用藥劑量。兩組均連續治療12周。

1.3 觀察指標

對于未觀察到全部治療過程的病例（如中途脫落病例），將最后一次收集的資料和數據轉至最終結果進行意向性分析。

血壓：采用水銀柱式血壓計測量患者靜坐5 min后的收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），重復測量3次，每次間隔1 min，取平均值。

肱動脈血管擴張及血流狀態：采用Philips HD7型彩色多普勒超聲診斷系統（荷蘭皇家飛利浦公司，探頭頻率為7.5 MHz）檢測前臂肱動脈血流介導的血管舒張功能（FMD）、反應性充血前靜息狀態下肱動脈內徑（BAD）、基礎平均血流速率（Vmean）。通過肱動脈加壓試驗以誘發血流增加，松氣后60 s內測定反應性充血狀態下肱動脈的最大內徑，并計算血流介導的FMD。

氧化應激指標：采集患者空腹靜脈血5 mL，提取血清，于-8℃下保存。取血清標本，采用微量法測定丙二醛（MDA）水平，采用酶聯免疫吸附法測定8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）水平，采用比色法測定總抗氧化能力（T-AOC），試劑盒分別購自北京索萊寶科技有限公司、上海酶聯生物耗材有限公司、上海滬震實業有限公司，嚴格按說明書進行操作。

血管內皮功能指標：取血清標本，采用酶聯免疫吸附法測定血管內皮生長因子（VEGF）和血管性假血友病因子（vWF），采用顯色法測定NO水平，試劑盒分別購自上海江萊生物科技有限公司、上海恒斐生物科技有限公司、上海懋康生物科技有限公司，嚴格按說明書進行操作。

心血管活性肽指標：取血清標本，采用酶聯免疫吸附法測定血清Salusins-α和Salusins-β水平，試劑盒購自上海通蔚生物科技有限公司，嚴格按說明書進行操作。

藥品不良反應發生情況；包括低鉀血癥、低血壓、頭暈、干咳等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表7。

表2 兩組患者血壓比較（±s，mmHg，n=40）Tab.2 Comparison of blood pressure between the two groups（±s，mmHg，n=40）

表2 兩組患者血壓比較（±s，mmHg，n=40）Tab.2 Comparison of blood pressure between the two groups（±s，mmHg，n=40）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表3至表6同。1 mmHg=0.133 kPa。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05（Tab.2-6）.1 mmHg=0.133 kPa.

組別SBP治療前169.21±12.03 168.27±11.36 0.359 0.720治療后86.16±9.27*81.26±8.56*2.456 0.016對照組觀察組t值P值治療后141.95±9.94*133.48±10.57*3.692 0.000 DBP治療前105.97±4.01 104.67±4.26 1.405 0.164

表3 兩組患者FMD，BAD，Vmean比較（±s，n=40）Tab.3 Comparison of FMD，BAD and Vmean between the two groups（±s，n=40）

表3 兩組患者FMD，BAD，Vmean比較（±s，n=40）Tab.3 Comparison of FMD，BAD and Vmean between the two groups（±s，n=40）

組別FMD（%）治療前7.21±1.98 7.13±1.98 0.226 0.822對照組觀察組t值P值治療后8.92±3.24*11.02±2.64*3.178 0.002 BAD（mm）治療前3.35±0.52 3.36±0.48 0.089 0.929治療后3.32±0.41 3.34±0.50 0.196 0.845 Vmean（cm/s）治療前9.51±3.91 9.61±3.52 0.120 0.905治療后9.89±2.99 9.91±3.04 0.030 0.976

表4 兩組患者氧化應激指標水平比較（±s，n=40）Tab.4 Comparison of levels of oxidative stress indexes between the two groups（±s，n=40）

表4 兩組患者氧化應激指標水平比較（±s，n=40）Tab.4 Comparison of levels of oxidative stress indexes between the two groups（±s，n=40）

組別MDA（nmol/L）治療前7.92±1.24 7.87±1.23 0.181 0.857治療后6.24±1.45*5.12±1.27*3.675 0.000 8-OHdG（ng/mL）治療前4.21±0.87 4.26±0.89 0.254 0.800對照組觀察組t值P值治療后3.54±0.71*2.89±0.57*4.515 0.000 T-AOC（cm/s）治療前26.51±4.12 25.14±3.12 1.677 0.098治療后34.25±3.56*42.15±4.25*9.012 0.000

表5 兩組患者血管內皮功能指標水平比較（±s，n=40）Tab.5 Comparison of levels of vascular endothelial function indexes between the two groups（±s，n=40）

表5 兩組患者血管內皮功能指標水平比較（±s，n=40）Tab.5 Comparison of levels of vascular endothelial function indexes between the two groups（±s，n=40）

組別對照組觀察組t值P值VEGF（ng/L）治療前210.25±15.89 213.25±20.14 0.740 0.462治療后281.24±23.56*325.14±24.56*8.158 0.000 NO（μmol/L）治療前65.25±4.12 64.78±5.24 0.446 0.657治療后74.25±5.48*89.24±6.57*11.081 0.000 vWF（%）治療前150.26±23.01 151.45±21.47 0.239 0.812治療后135.26±15.27*105.36±9.44*10.534 0.000

表6 兩組患者心血管活性肽Salusins水平比較（±s，ng/mL，n=40）Tab.6 Comparison of the levels of cardiovascular active peptide Salusins between the two groups（±s，ng/mL，n=40）

表6 兩組患者心血管活性肽Salusins水平比較（±s，ng/mL，n=40）Tab.6 Comparison of the levels of cardiovascular active peptide Salusins between the two groups（±s，ng/mL，n=40）

組別對照組觀察組t值P值Salusins-α治療前0.89±0.15 0.91±0.13 0.637 0.526治療后2.94±0.31*2.45±0.32*6.956 0.000治療后1.96±0.22*2.39±0.23*8.545 0.000 Salusins-β治療前4.51±0.11 4.49±0.09 0.890 0.376

表7 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=40］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=40］

3 討論

2級原發性高血壓進展為心血管事件過程中最明顯的病理性變化為血管病變［9］。原發性高血壓患者早期存在不同程度的肱動脈內皮細胞功能損傷，并隨病情的加重而惡化。內皮依賴性血管舒張功能障礙可激活壓力反射，并破壞血壓自身穩定機制，造成血壓大幅波動，進一步損傷NO介導的血管內皮功能，形成惡性循環。本研究中利用藥物刺激血管內皮細胞引起血管擴張，間接反映動脈順應性。FMD，BAD，Vmean等指標的變化可評估藥物對患者血管內皮功能的影響［10］，其中FMD是動脈對于血流增加所引起的血管擴張的能力。FMD發生障礙是高血壓形成的主要機制和發病環節［11］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的SBP和DBP均顯著低于對照組，FMD顯著高于對照組，提示聯合用藥可通過不同作用途徑發揮藥效，起到協同增效作用。

原發性高血壓患者抗氧化應激能力降低可導致血管損傷，加重病情，過量的活性氧簇累積可釋放MDA和8-OHdG等氧化應激因子，引起血管收縮，進一步促進血壓升高［12］。另外，高水平氧化應激還可導致心肌損傷，造成心臟負荷［13］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的MDA和8-OhdG水平均顯著低于對照組，T-AOC顯著高于對照組。可能是由于吲達帕胺能改善血管平滑肌松弛，降低外周血管阻力；貝那普利可抑制血管壁增生，降低心臟負荷，兩者聯用可提高療效。血管內皮功能主要通過內皮細胞發揮作用，VEGF，NO，vWF均是敏感指標［14-16］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的vWF水平顯著低于對照組，VEGF和NO水平均顯著高于對照組，可能是因為貝那普利能直接調節血漿生長素水平，影響NO及vWF水平，從而改善患者血管內皮細胞功能；吲達帕胺可通過抑制鈣離子通道促進前列環素釋放，進而改善患者的內皮依賴性舒張功能，降低內皮素濃度。

Salusins是反映高血壓患者心血管功能障礙的重要指標［17］。血清Salusins從神經內分泌系統釋放，通過炎癥及氧化應激過程作用于心肌細胞［18］，Salusins-α和Salusins-β對于泡沫細胞的形成具有相反作用［19］。Salusins-α通過下調酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶-1，刺激巨噬細胞中膽固醇酯的積累來抑制人泡沫細胞的形成［20］；Salusins-β通過上調酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶-1導致人泡沫細胞形成增加，加速血管內皮細胞的炎性反應，增加血管平滑肌細胞的氧化應激［21］。本研究結果顯示，觀察組患者的Salusins-α水平顯著高于對照組，Salusins-β水平顯著低于對照組，表明該聯合治療方案在調節心血管活性肽Salusins水平平衡方面效果更佳，對于預測2級原發性高血壓具有臨床意義。吲達帕胺發揮了協同作用，屬磺胺類利尿劑，主要通過降低血管升壓物質活性、抑制血管收縮及腎小球重吸收，達到降壓效果。兩組藥品不良反應發生率相當，提示聯合用藥不會增加用藥風險，但為避免干咳的發生，需密切控制貝那普利的用藥劑量。

綜上所述，吲達帕胺聯合貝那普利治療2級原發性高血壓的效果良好，可有效改善患者的血管內皮功能，減輕氧化應激，調節心血管活性肽Salusins水平，且治療安全性較高。