醫院開展個體化濃縮丸工藝研究及質量回顧性評估*

陳潔，丘振文，蔡慶群，李冠鑫，李得堂

（廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405）

個體化制劑是指醫師依據患者個體的辨證治療需要和藥物性能開具處方，由藥學人員按相關工藝為患者加工成不同劑型的制劑，是個性化藥學服務的重要內容［1］。目前，“治未病”理念不斷深入人心，為繼承和發揚祖國傳統中醫藥文化，開展中藥個體化加工服務，為患者一人一方制作丸、散、膏方等個體化服務備受喜愛。丸劑是常用個體化制劑，開展中醫臨床方藥個體化丸劑，能滿足慢性疾病或久病體虛患者個體化用藥的需求，是對中藥湯劑、代煎、膏方的合理補充，能有效提高患者的用藥依從性，具有傳統中醫藥用藥特色。目前，廣東省尚無個體化丸劑質量標準和行業生產規范。為了更好地保證臨床復方中藥個體化濃縮丸的質量，參考醫院制劑丸劑生產工藝，按臨床醫師處方藥味的性質，擬訂個體化濃縮丸的制備工藝，并評估個體化濃縮丸的質量，為醫院繼續規范化開展個體化濃縮丸工藝的研究提供參考。現報道如下。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

儀器：LRH-250型生化培養箱，DHG-9245A型電熱鼓風干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）；YUJ-17B型高效全自動制丸機（天水華圓制藥設備科技有限公司）；ZB-1E型智能崩解儀（天津市天大天發科技有限公司）；MS204S型電子天平（精度為萬分之一），HB43-S型鹵素水分測定儀，均購自梅特勒-托利多公司。

試藥：胰酪大豆胨液體培養基、胰酪大豆胨瓊脂培養基、沙氏葡萄糖瓊脂培養基、麥康凱液體培養基、麥康凱瓊脂培養基、腸道菌增菌液體培養基、紫紅膽鹽葡萄糖瓊脂培養基、RV沙門菌增菌液體培養基、木糖賴氨酸脫氧膽酸鹽瓊脂培養基，均購自北京陸橋技術股份有限公司；中藥飲片（廣州至信藥業股份有限公司）；蜂蜜（廣州市嶺南中藥飲片有限公司，批號為1809001）；糊精（東莞市東岳葡萄糖廠有限公司，批號為190403）。

1.2 方法

物料準備：將飲片放入溫度為60～80℃（含揮發性中藥飲片干燥溫度不得過60℃）的熱風循環干燥箱內干燥8～10 h，粉碎，粉末過6號篩（100目），滅菌，備用；將蜂蜜按需求煉制為嫩蜜、中蜜或老蜜，除去蜂蜜中的水分、蠟質、細菌等雜質。根據不同中藥處方藥味的性質選擇不同煉制程度的蜂蜜。

個體化濃縮丸制備：選取我院醫師開具的臨床方藥處方20張，根據處方工藝取飲片，將飲片粉碎，滅菌，備用。提取飲片，倒入浸藥容器中，加入飲用水，浸泡0.5 h，煎煮2次，第1次加6倍量飲用水煎煮1.5 h，第2次加4倍量飲用水煎煮1.0 h，濾過，合并濾液，濾液置煎藥鍋中加熱濃縮為稠膏，將粉碎好的飲片細粉與稠膏混勻，加入適量蜂蜜及糊精，混勻，采用全自動速控中藥制丸機制丸、制得濕丸后，置溫度低于80℃的烘箱中進行干燥，選丸，稱定質量，分裝。即得臨床復方中藥個體化丸劑（編號為S1-S20）。

質量控制項目檢查：參照2020年版《中國藥典（四部）》丸劑項下檢查項目要求，對編號為S1-S20的個體化濃縮丸進行水分、重量差異、溶散時限、微生物限度檢查。

飲片細粉及成品收得率計算：根據細粉質量與干品質量，計算飲片粉碎收得率。收得率（%）=細粉質量/干品質量×100%。根據理論產量與實際所得成品入庫量，計算成品收得率。收得率（%）=成品入庫量/理論產值×100%。

2 結果

2.1 質量控制項目

水分：藥典規定，濃縮水蜜丸中所含水分不得過12.0%，濃縮蜜丸中所含水分不得過15.0%［2］10。采用鹵素水分測定儀測定編號為S1-S20的個體化濃縮丸含水量，結果為2%～6%，符合藥典標準。詳見圖1。

圖1 個體化濃縮丸水分Fig.1 Moisture of individualized concentrated pills

重量差異：藥典規定，以10 g為1份，平均質量在0.3～1.5 g，重量差異限度為±9%［2］10。結果編號為S1-S20的個體化濃縮丸重量差異均在規定范圍，符合藥典標準。詳見圖2。

圖2 個體化濃縮丸重量差異Fig.2 Weight difference of individualized concentrated pills

溶散時限：藥典規定，濃縮丸應在2 h內全部溶散［2］10。結果編號為S1-S20的個體化濃縮丸均能在40 min內完成溶散，符合藥典標準。詳見圖3。

圖3 個體化濃縮丸溶散時限Fig.3 Dissolution time limit of individualized concentrated pills

微生物限度檢查：藥典規定，非無菌含藥材原粉的口服固體中藥制劑，需氧菌總數每1 g不得過104cfu（丸劑為3×104cfu），霉菌和酵母菌總數每1 g不得過102cfu，不得檢出沙門菌（10 g），耐膽鹽革蘭陰性菌總數每1 g不得過102cfu［2］168，不得檢出大腸埃希菌（1 g）。編號為S1-S20的個體化濃縮丸微生物限度檢查結果見表1，均符合規定。

表1 個體化濃縮丸微生物限度檢查結果Tab.1 Results of microbial limit test of individualized concentrated pills

2.2 個體化濃縮丸飲片細粉及成品收得率

編號為S1-S20個體化濃縮丸需粉碎的飲片細粉收得率在85%～100%范圍內，個體化濃縮丸成品收得率在90%～100%范圍內，表明個體化濃縮丸生產過程中的損耗在可控范圍內。結果見圖4。

圖4 個體化濃縮丸飲片細粉及成品收得率Fig.4 Yield of decoction pieces powder and finished products of individualized concentrated pills

3 討論

3.1 影響個體化濃縮丸質量的質控要點

由于濃縮丸生產流程相對較長，每個生產環節的質量把控均會影響丸劑成品質量，主要影響因素有工藝設計、粉碎細度。工藝設計是制備合格個體化丸劑的前提，對藥學人員臨方制劑能力要求高，要求藥學人員清楚飲片的性狀、質地、藥性，正確選擇提取飲片及粉碎飲片的分配，控制好生產過程的每個環節，確保能對處方加工個體化制劑一次成型。通常情況，質地堅硬、黏性大、體積大、富含纖維的中藥飲片宜提取制膏；貴重中藥、體積小、淀粉質多、易粉碎的中藥飲片宜制成飲片細粉［3］。飲片粉碎細度是影響溶散時限的關鍵因素，丸劑溶散時，首先吸收水分膨脹，然后在水的作用下內聚力逐漸消除，藥粉散開而通過篩網，完成溶散過程。因此，丸劑制備過程中必須控制飲片粉碎細度。飲片粉碎細度適中，丸劑可保持一定量的纖維，利于水分快速進入丸芯的通道，并迅速溶散［4］。

微生物限度檢查應作為個體化濃縮丸質量控制的主要指標。原料藥、輔料微生物是否符合標準、生產過程是否受到污染，均為成品衛生學指標是否合格的重要影響因素［5］。微生物項目檢查不符合規定，不僅不利于疾病的治療，而且會對患者的健康造成嚴重不良后果［6］。

3.2 醫院開展中醫臨床復方中藥個體化丸劑的可行性

丸劑的發展歷史悠久，《神農本草經》指出：“藥性有宜丸者。”漢晉以來提出“丸藥以舒緩為治”“丸者緩也”。《五十二病方》中就有“撮取大者一枚，搗以為大丸”等關于丸劑制備方法的描述［7］。《太平惠民和劑局方》中丸劑數量占總制劑數量的36%［8］，其中濃縮丸是常見丸劑。

膏方同屬個體化制劑，具有滋補強身、抗衰延年、防病治病等多種作用。自秦漢時期興起，唐宋時期成形，明清時期逐漸成熟，直至近現代盛行，各種膏方學術流派興起，現代先進的技術設備和信息技術將膏方的發展推向了新高度［9］。膏方雖然作為擁有千年文化的中醫傳統文化優秀產物，但儲存條件較其他劑型要求高，攜帶相對不便、服用口感差。丸劑體積小，服用劑量少，質量穩定，不易霉變，利于攜帶與貯藏，同時能掩蓋藥物不良氣味，使藥效緩慢而持久。

3.3 小結

醫院開展中醫臨床方藥個體化濃縮丸是傳承和發展傳統中醫藥的服務新模式，個體化制劑的臨床推廣應用能為新醫院制劑的開發提供基礎研究，有利于中醫藥的傳承與發展。與醫院制劑及上市中成藥相比，中醫臨床方藥個體化濃縮丸實現了中醫辨證論治、個體化給藥的優勢，可根據患者的病情變化及病程發展隨癥加減用藥，提高用藥依從性。且個體化濃縮丸生產工藝成熟，不需要再摸索工藝，周期短，效率高，工藝參數穩定，質量穩定可控。