基于中醫傳承輔助平臺挖掘擬組用于卵巢早衰的中藥組方*

李嬌，鄧麗君，鄉世健，何滔，蔡慧敏，劉光明，楊慧齡，周本杰△

（1.廣東醫科大學，廣東 東莞 523000；2.中山大學附屬第七醫院，廣東 深圳 518000）

卵巢早衰是指女性在40歲以前出現卵巢功能衰竭，以血清促卵泡激素和黃體生成素水平升高，以及雌二醇水平下降為特征的一類婦科疾?。?］。多數患者可見面部潮紅、性欲下降、潮熱多汗、不孕等低雌激素癥狀，可發生月經周期延長甚至閉經，生殖機能下降導致不孕。隨著病情的發展還可能引發心臟病、骨質疏松等多種嚴重并發癥［2］，危害患者的正常生活及健康。近年來，卵巢早衰發病率逐漸升高且存在年輕化趨勢，40歲以下女性發病率為1%～3%，30歲以下女性發病率為0.1%［3］。卵巢早衰是氧化應激、自身免疫性疾病、端粒長度及端粒酶活性改變，神經-內分泌系統失調等多因素、多途徑共同作用的結果［4-5］，常采用激素替代療法，雖有一定療效，但長期大劑量使用雌激素會引發子宮出血、子宮內膜癌、乳腺癌等嚴重并發癥［5-6］。近年來，中醫通過經方、驗方、針灸、中西醫結合等方式治療卵巢早衰［7-11］，其中通過經驗方加減以開發治療卵巢早衰的中藥方劑是中藥新藥研發的一般途徑，但中醫具有辨證施治的特點，復方配伍靈活，尋找更優的開發途徑成為亟待解決的重要問題。中醫傳承輔助平臺V 2.5軟件由中國科學院自動化研究所聯合中國中醫科學院中藥研究所共同開發［12］，其集成的數據挖掘方法可分析中藥方劑組方規律，挖掘核心藥物組合，并基于熵層次聚類挖掘新處方，已成為中藥新藥研發的新方法［13-14］。本研究中通過收集2010年至2020年臨床中醫藥治療卵巢早衰的文獻，運用中醫傳承輔助平臺數據集成系統進行大數據分析，整理了高頻用藥、藥物性味歸經分布、核心藥物、配伍規律、藥物間關聯性等信息，闡明中醫藥治療卵巢早衰的組方規律，進而挖掘用于卵巢早衰的新組方，為其后續藥效驗證及新藥開發提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：診斷為卵巢早衰；處方中藥組成明確且療效確切；研究方法為隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究等；名老中醫經驗總結、專家經驗介紹、病例回顧等。

排除標準：綜述；動物實驗研究；個案報道；主要采用西藥和針灸療法；重復引用的文獻（僅提取1次數據）。

1.2 文獻檢索

采用計算機檢索中國知網及萬方數據庫中關于卵巢早衰的文獻，以“卵巢早衰”為檢索關鍵詞，檢索時間為2010年1月1日至2020年12月31日。

1.3 數據庫錄入與核對

使用中醫傳承輔助平臺V 2.5軟件的平臺數據管理系統，錄入納入文獻中篩選出的方劑信息，中藥名稱按2020年版《中國藥典（一部）》予以統一，并對錄入數據進行審核，以確保后續數據挖掘結果的可靠性和準確性。

1.4 數據分析

在中醫傳承輔助平臺V 2.5軟件“方劑統計”模塊中提取錄入治療卵巢早衰的全部方劑，并分析方劑的“四氣統計”“五味統計”“歸經統計”等，同時在“數據分析”模塊中分析“組方規律”“頻次統計”。

2 結果

2.1 用藥頻次

共檢索到文獻6 151篇，最終納入236篇，涉及238首方劑，包含155味中藥?？偸褂妙l次為2 827次，其中使用頻次不少于30次的中藥有29味，涉及使用頻次2 053次，占總使用頻次的72.62%。使用頻次不少于30次的中藥見表1，具體功效歸類及占比見表2。

表1 使用頻次不少于30次的中藥（次）Tab.1 Chinese medicinal materials with the frequency of no less than 30 times（time）

表2 使用頻次不少于30次中藥的功效歸類及占比（n=2 053）Tab.2 Efficacy classifications and proportions of Chinese medicinal materials with the frequency of no less than 30 times（n=2 053）

2.2 性味、歸經

治療卵巢早衰的方劑中，藥性以溫、平、寒為主，涼、熱入藥較少。詳見圖1。藥味以甘味使用頻次最高，辛、苦二味其次，酸、咸、澀三味入藥較少。詳見圖2。藥物歸經主要集中在肝、腎、脾三經，其次為心、肺二經，其余入胃、膽、大腸、膀胱經等。詳見圖3。

圖1 卵巢早衰所用中藥藥性頻次統計（n=2 719）Fig.1 Frequency statistics of the properties of Chinese medicinal materials used in POF（n=2 719）

圖2 卵巢早衰所用中藥藥味頻次統計（n=4 425）Fig.2 Frequency statistics of taste of Chinese medicinal materials used in POF（n=4 425）

圖3 卵巢早衰所用中藥歸經頻次統計（n=6 758）Fig.3 Frequency statistics of belonging to meridians of Chinese medicinal materials used in POF（n=6 758）

2.3 組方規律

用藥模式：設置支持度個數為60，置信度為0.85，得到常用藥物組合33組，包含8味中藥?；陉P聯規則的常用藥物組合及頻次（頻次大于60次）見表3。設置支持度個數為50，置信度為0.85，得到核心藥物分布網絡（圖4）。為避免遺漏重要藥物組合信息，設置支持度個數為20，置信度為0.90，得到常用藥物分布網絡（圖5）。

圖4 核心藥物分布網絡（支持度個數為50）Fig.4 Distribution network of core drugs（with the support of 50）

圖5 常用藥物分布網絡（支持度個數為20）Fig.5 Distribution network of common drugs（with the support of 20）

表3 基于關聯規則的常用藥物組合及頻次（頻次大于60次）Tab.3 Combinations and frequencies of common drugs based on association rules（frequency＞60 times）

用藥規則：支持度個數設置為50，置信度設置為0.90，通過中藥傳承輔助平臺V 2.5軟件進行規則分析，得到12條用藥規則。詳見表4。

表4 藥物組合關聯規則分析結果（置信度大于0.90）Tab.4 Analysis results of the association rule of drug combination（confidence＞0.90）

3 討論

3.1 性味、歸經分析

中醫古籍中并無“卵巢早衰”之名，根據其現代疾病特點，可歸屬于中醫學“月水先閉”“經水早斷”“血枯”“經斷前后諸癥”“不孕癥”等范疇［15］。中醫認為，卵巢早衰由先天不足、氣血虧虛、邪氣外侵、情志失調等多種原因導致，病機復雜，虛實夾雜［16］。由表2可知，卵巢早衰用藥以滋陰藥和溫陽藥為主，其次為健脾益氣藥與活血化瘀藥，在此基礎上會加用疏肝解郁藥、祛濕化濁藥、清熱涼血藥等輔助治療。由于滋陰藥和溫陽藥大多性溫，健脾益氣藥亦多性平偏溫，卵巢早衰用藥多性溫、平，分別占46.27%和29.39%。由圖2可知，卵巢早衰用藥多味甘、辛、苦，分別占44.95%，21.22%，19.37%。甘能補、能和、能緩，辛能散、能行，苦能燥、能泄、能堅，亦補亦瀉，側面印證了卵巢早衰虛實夾雜的病機。

中醫認為，腎虛是卵巢早衰的首要因素，其次是肝脾失和，故多從腎論治，兼治肝脾［17］。由圖3可知，卵巢早衰用藥主要歸肝、腎、脾三經。由于滋陰藥、溫陽藥多歸肝、腎二經，疏肝解郁藥多歸肝經，故入肝經藥多于入腎經藥?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸芭佣?，天癸至，任脈通，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！睕_脈為血海，月經之本，聚臟腑之血，使子宮滿盈，月事時下；任脈為陰脈之海，對人身的陰經有調節作用，任脈不通則沖脈衰弱。沖任通盛才有正常的月經和妊娠，沖任受損必然導致婦科諸疾［18］。腎為氣血之根，沖任之本，沖任的通盛以腎氣盛為前提。腎藏精，主生殖；腎精充，腎氣足；腎氣虛，其激化作用減退，可致生殖之精無法化生導致精虧，人體生殖機能發生衰退，導致月經失調、不孕及絕經前后諸證，卵巢早衰亦可歸結于腎虛精虧。女子以肝為先天之本，腎藏經，肝藏血，精血互生，同為月經提供物質基礎。肝血下注沖脈，司血海之定期蓄溢，參與月經周期、經期及經量的調節；肝主疏泄，喜條達，惡抑郁，肝氣不舒，氣機阻滯，血不歸經，則見月經失調、閉經、絕經等前后諸證。脾乃后天之本，氣血生化之源，脾虛失運，氣血生化無源，后天失養，則可見崩漏、月經過少、月經后期等證。故補腎、益氣、活血為卵巢早衰的治療法則。

3.2 治療藥物分析

《圣濟總錄》指出，“婦人純陰，以血為本，以氣為用”，女子經、孕、產、乳均以氣血為用。由表2可知，滋陰藥在卵巢早衰中使用占比最大，達39.99%，其中大多為滋陰養血之品?？梢姡嗅t藥治療卵巢早衰多從“血枯”入手，大補陰血，緩解卵巢早衰陰血虧虛之癥?！毒霸廊珪吩唬骸把a血以熟地為主，而芎、歸但可為之佐……諸經之陰血虛者，非熟地不可?！庇杀?可知，熟地黃在卵巢早衰用藥中使用頻次最高，為200次，且常作為主藥使用?！墩渲槟摇分^其“大補血虛不足，通血脈，益氣力”，主治“血虛萎黃，心悸怔忡，月經不調，崩漏下血，肝腎陰虛，腰膝酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精，眩暈耳鳴，內熱消渴，須發早白”等更年期癥狀。由表3可知，熟地黃-當歸為治療卵巢早衰最常用的藥對，當歸“入血分，專能補血，其氣輕而辛，故又能行血”，誠乃血中之氣藥，與熟地黃配伍使用，符合“補血行血，補而不滯”的用藥原則。臨床卵巢早衰證候類型中，肝腎陰虛型最常見［19］。枸杞子性平、質潤，常作為平補腎精肝血之品使用。《本草經集注》謂其“補益精氣，強盛陰道”，長于滋補肝腎之陰。陰血同源而互生，與熟地黃、當歸同作為滋陰藥使用，共達補血、活血、滋陰之功，使卵巢早衰患者卵巢得以滋養、血海得以充盈。由表4可知，“川芎→當歸”關聯度最高，為0.98?！侗静菥V目》中描述川芎“行氣開郁，活血止痛”。川芎具有辛溫升散之性，上行巔頂，下入血海，與滋陰藥合用，可引滋陰養血之品下達血海，改善卵巢早衰患者卵巢營養匱乏狀態。

由表2可知，溫陽藥的使用占比僅次于滋陰藥，占25.62%。卵巢早衰多以滋陰養血之品為用，然陰陽互根互生，佐以助陽之品，有助于陰血化生，卵子育養。由表1可知，菟絲子、淫羊藿、巴戟天同作為溫陽藥使用，用藥頻次分別為168次、92次、57次。由圖4和圖5可知，上述3味中藥亦是卵巢早衰的核心用藥。由表3可知，上述3味中藥常與其他滋陰藥組合成常用藥對，其中熟地黃-菟絲子-當歸-枸杞子為最常用的4味藥物組合，且其關聯性強（置信度為0.93）。菟絲子性溫、味甘，入腎經，可助陽，溫而不燥，補而不滯，可補益肝腎、固精縮尿?！睹t別錄》謂：“若夫口苦燥渴，明為陰液之枯涸，寒血成積，亦為陽氣之不宣，惟此善滋陰液而又敷布陽和，流通百脈，所以治之。”淫羊藿和巴戟天均有“補腎陽，強筋骨，祛風濕”功效。淫羊藿溫補腎陽，固精益氣，《日華子諸家本草》謂其“治一切冷風勞氣，補腰膝，強心力，丈夫絕陽不起，女子絕陰無子，筋骨攣急……”巴戟天善走腎經，補腎助陽，強陰固精，《得宜本草》謂其“功專溫補元陽”。3味溫陽藥合用，可用于治療卵巢早衰患者腰膝酸軟、小便不禁等腎精不足之癥，與滋陰藥合用，使陰液得到陽氣的推動而綿綿不絕，有助于陰血化生，血海填充，符合“陰陽互根，陽中求陰，陰陽互用”的用藥原則。

滋陰養血之品多質重滋膩，長期服用有礙脾胃，導致脾虛濕重、脾虛運化失常、氣血失調，故卵巢早衰治療方劑中常配伍健脾益氣、祛濕化濁之品。由表2可知，健脾益氣藥在卵巢早衰中使用占比為16.51%，祛濕化濁藥使用占比為3.51%。由表1可知，健脾益氣藥山藥和祛濕化濁藥茯苓用藥頻次分別為113次和72次。由圖4可知，兩者為治療卵巢早衰的核心用藥。由表3和表4可知，山藥常與其他藥物搭配使用，組成各種常用藥對。山藥益腎氣，健脾胃?！夺t經溯洄集》記載：“干山藥，雖獨入手太陰經，然其功亦能強陰，且手太陰為足少陰之上原，原既有滋，流豈無益?！鄙剿幦胧痔幏谓洠勺甜B足少陰腎經，益腎氣，強盛陰道，使陰液得以滋養，氣血生化有源；健脾胃，脾氣健運，血循常道，則血旺而經調?！侗静菡分^：“茯苓，能利竅去濕，利竅則開心益智，導濁生津；去濕則逐水燥脾，補中健胃……”茯苓與山藥配伍使用，共達健脾之功，可利濕，以防滋補之品生濕，寧心安神，對改善卵巢早衰患者煩躁不安情緒亦有益處。

由表2可知，活血化瘀藥在卵巢早衰中使用占比為8.13%，疏肝解郁藥使用占比為4.48%。情志失調、肝氣不舒是卵巢早衰的主要致病因素，亦是導致卵巢早衰患者閉經的主要原因［20］，故卵巢早衰治療方劑常輔以疏肝解郁藥和活血化瘀藥治療，以調理肝氣不舒、卵巢經閉之態。由表1可知，柴胡和香附為常用疏肝解郁藥，丹參為常用活血化瘀藥，用藥頻次分別為50次、42次、63次。柴胡輕清升散，芳香疏泄，《本草綱目》謂其“治陽氣下陷……婦人熱入血室，經水不調”，《滇南本草》謂其“行肝經逆結之氣，止左脅肝氣疼痛，治婦人血熱燒經，能調月經”，可升可散，除能疏肝解郁外，還可改善月經不調，尤其適用于卵巢早衰虛實夾雜的病機。香附行氣解郁，調經止痛，《神農本草經疏》謂其“莎草根，治婦人崩漏、帶下、月經不調者，皆降氣、調氣、散結、理滯之所致也，蓋血不自行，隨氣而行，氣逆而郁，則血亦凝澀，氣順則血亦從之而和暢，此女人崩漏帶下，月事不調之病所以咸須之耳。然須輔之以益血涼血之藥，氣虛者兼入補氣藥乃可奏功也”。丹參作為常用活血化瘀之品，歷來為婦科要藥，《日華子諸家本草》謂其“破宿血，補新生血……調婦人經脈不勻，血邪心煩”，性偏涼，可活血化瘀、涼血清熱、養血安神，善治月經不調、痛經、經閉等。牡丹皮為清熱涼血藥，治熱入血分，善清血而活血，《本草綱目》謂其“和血，生血，涼血。治血中伏火，除煩熱”，可通關腠血脈，通月經，治女子經脈不通、血瀝腰疼，改善卵巢早衰患者面部潮紅、潮熱多汗等虛熱癥狀。牡丹皮為血中之氣藥，與滋陰補血之品同用，使血暢不留瘀，血熱不妄行。與柴胡、香附合用，助其行氣開郁、調暢血脈，血行通暢；與丹參合用，共達活血化瘀之功。由表1和圖4可知，甘草為卵巢早衰高頻用藥，亦為核心用藥。《本草正》記載：“甘草，味至甘，得中和之性，有調補之功，故毒藥得之解其毒，剛藥得之和其性，表藥得之助其外，下藥得之緩其速?！逼涑Ｓ糜谡{和諸藥藥性。滋陰養血、健脾益氣、活血化瘀等藥多具燥、熱之性，與甘草同用，可防燥熱傷陰。《名醫別錄》謂其“通經脈，利血氣”，有改善卵巢早衰患者氣滯血瘀、倦怠乏力之效。

3.3 小結

中醫藥治療卵巢早衰雖具多樣性，但亦具有集中性和規律性。本研究中運用中醫傳承輔助平臺V2.5軟件對2010年至2020年中醫藥治療卵巢早衰文獻所用方劑進行了規律性分析，從肝、腎、脾三臟出發，提出補腎、益氣、活血的卵巢早衰治療法則，輔以祛濕化濁、疏肝解郁、清熱涼血等中藥治療，擬組用于治療卵巢早衰的補腎健脾活血方。該方以熟地黃為君藥，“補血滋陰，益精填髓”，主治“血虛萎黃、心悸怔忡、月經不調、崩漏下血、肝腎陰虛、腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗遺精、眩暈耳鳴、內熱消渴、須發早白”等更年期癥狀。以菟絲子、淫羊藿、巴戟天、山藥為臣藥，溫腎陽、補腎精、健脾益氣、化生氣血。佐以當歸、枸杞子調和氣血；川芎、丹參活血化瘀，改善盆腔微循環，增加子宮及卵巢供血；香附、柴胡疏肝理氣，活血調經；茯苓增強健脾之功，同時防滋膩生濕；牡丹皮清熱涼血，活血化瘀。甘草為使，調和諸藥。全方補腎，兼調肝脾，共達補腎、健脾、活血之功，對卵巢早衰患者有著多系統、多環節的整體調節作用。