二仙湯合當歸芍藥散加減治療圍絕經期高脂血癥的隨機對照試驗

田淇元，高媛，徐倩

（1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江哈爾濱150040；2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江哈爾濱 150001）

圍絕經期是指女性在45歲至停經1年左右的一段時間，此階段女性因卵巢功能衰退，激素水平下降，可表現出月經紊亂、烘熱汗出、焦慮抑郁等內分泌及植物神經功能紊亂的癥狀[1]。研究[2-3]顯示，女性絕經前后多發代謝性疾病，其中脂代謝異常主要表現為低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇的升高，并隨著年齡的增長而增加。絕經、血脂異常為誘發心血管疾病的重要危險因素，早期對其監測并干預具有重要意義[4]。中醫理論認為，圍絕經期高脂血癥以肝、脾、腎三臟虛弱為本，以濕、痰、瘀等病理產物為標，其病因病機交錯復雜，故治療應標本兼顧。結合我院圍絕經期高脂血癥患者的臨床特點，本次研究設計了二仙湯合當歸芍藥散加減治療圍絕經期高脂血癥（腎陰陽兩虛型）患者的隨機對照試驗，旨在觀察二仙湯合當歸芍藥散加減治療本病的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年3月至2021年3月在黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院心內科門診就診，明確診斷為圍絕經期高脂血癥（腎陰陽兩虛型）的患者，共68例。應用SPSS 20.0統計軟件生成隨機數字，將患者隨機分為治療組和對照組，每組各34例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照人民衛生出版社出版的第8版《婦產科學》[5]中圍絕經期綜合征相關診斷標準和《中國成人血脂異常防治指南》（2007年）[6]中高脂血癥的診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中西醫結合婦產科學》[7]中絕經綜合征的腎陰陽兩虛證診斷標準。主癥：經斷前后，或烘熱汗出，或畏寒肢冷，或交替發作，伴情緒異常；次癥：月經紊亂，煩躁易怒，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，浮腫便溏，舌質暗淡，苔薄白，脈沉弦細。具備以上主癥+2項次癥即可診斷。

1.3 納入標準①符合圍絕經期綜合征的診斷標準；②符合高脂血癥的診斷標準；③符合腎陰陽兩虛證的辨證標準；④自愿接受中醫治療，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①伴有糖尿病、甲狀腺疾病等其他代謝性疾病的患者；②伴有生殖系統器質性病變的患者；③伴有肝、腎功能異?；蛐姆喂δ懿蛔愕幕颊?；④近1個月接受過激素、調脂藥治療的患者；⑤伴有過敏或傳染病病史的患者；⑥依從性差，未按規定進行治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療 常規口服戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝（克齡蒙，拜耳醫藥保健有限公司生產，批準文號：J20171040；規格：每盒含戊酸雌二醇片11片及雌二醇環丙孕酮片10片），每天1次，每次1片，無間斷服用21 d。

1.5.2 對照組 給予阿托伐他汀治療。用法：阿托伐他汀（立普妥，輝瑞制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20051408；規格：20 mg×7片），口服，每天1次，每次10 mg，睡前服用。療程為4周。

1.5.3 治療組 在對照組基礎上給予二仙湯合當歸芍藥散加減治療。方藥組成：仙茅15 g、淫羊藿20 g、當歸15 g、赤芍15 g、白術15 g、茯苓15 g、澤瀉15 g、牡丹皮10 g、天花粉15 g、山藥25 g。隨癥加減：汗出甚者加浮小麥30 g、黃芪15 g；肝郁甚者加木香15 g、柴胡15 g；瘀血甚者加桃仁15 g、丹參15 g；失眠甚者加煅龍骨30 g、煅牡蠣30 g、合歡花15 g。上述中藥均由黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院中藥房提供，并由醫院煎藥室統一煎煮。服法：每天1劑（煎取400 mL中藥湯劑并分裝為2袋），分2次于早晚餐后0.5 h服用，每次各200 mL。療程4周。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，制定腎陰陽兩虛證評分量表，將主癥、次癥按照嚴重程度分無、輕度、中度和重度4級，分別計為0、1、2、3分，舌脈不計分。觀察2組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1.6.2 圍絕經期綜合征病情評估 采用更年期綜合征自我評定量表Kupperman評分[9]評價患者更年期綜合征的病情程度，總分為0～51分，分值越高，表示病情越嚴重。觀察2組患者治療前后Kupperman評分的變化情況。

1.6.3 性激素指標 采用全自動化學發光法測定血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）。觀察2組患者治療前后血清LH、FSH、E2水平的變化情況。

1.6.4 血脂指標 采用酶法測定血清總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG），采用直接法測定血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。觀察2組患者治療前后血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平的變化情況。

1.6.5 安全性指標 觀察2組患者治療過程中惡心、嘔吐等常見不良反應發生情況及肝功能、腎功能及血、尿常規等指標的變化情況，評價2種治療方案的安全性。

1.7 統計方法采用Stata 16.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料使用倍差法比較，滿足正態性的用均數±標準差（±s）描述，方差齊采用t檢驗，方差不齊采用t’檢驗；若不滿足正態性，用中位數和四分位數[M（Q1，Q3）]描述，采用非參數秩和檢驗。計數資料用率或構成比描述，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況和基線資料比較68例患者中，由于患者不能堅持服用中藥或自行服用其他治療藥物的原因，2組各脫落2例，最終納入64例，其中治療組32例，對照組32例。治療組32例患者中，年齡46～55歲，平均年齡（50.00±3.24）歲；病程4～16個月，平均病程（7.34±3.15）個月。對照組32例患者中，年齡45～55歲，平均年齡（49.16±2.90）歲；病程5～14個月，平均病程（8.75±2.88）個月。2組患者的年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較表1結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對中醫證候積分的降低作用明顯優于對照組，組間差值（積分下降值）比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組圍絕經期高脂血癥患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，分）

表1 2組圍絕經期高脂血癥患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組例數/例32 32治療前15.84±4.00 15.69±3.51治療后9.56±4.10①11.63±3.54①積分下降值6.28±2.02②4.06±1.54

2.3 2組患者治療前后Kupperman積分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的Kupperman積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的Kupperman積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對Kupperman積分的降低作用明顯優于對照組，組間差值（積分下降值）比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.4 2組患者治療前后血清性激素水平比較表3結果顯示：治療前，2組患者血清LH、FSH、E2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清LH、FSH水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），血清E2水平均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組對血清LH、FSH水平的降低作用及對血清E2水平的升高作用均明顯優于對照組，組間差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.5 2組患者治療前后血脂水平比較表4結果顯示：治療前，2組患者血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清TC、TG、LDL-C水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），血清HDL-C水平均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組對血清TC、TG、LDL-C水平的降低作用和對血清HDL-C水平的升高作用均明顯優于對照組，組間差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組圍絕經期高脂血癥患者治療前后Kupperman積分比較Table 2 Comparison of Kupperman scores between the two groups of perimenopausal women with hyperlipemia before and after treatment [M（Q1，Q3），分]

表3 2組圍絕經期高脂血癥患者治療前后血清性激素水平比較Table 3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s）

表3 2組圍絕經期高脂血癥患者治療前后血清性激素水平比較Table 3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組時間治療前治療后差值治療前治療后差值例數/例32 32 32 32 LH/（mU·mL-1）31.67±11.81 26.05±10.87①5.62±2.33②30.55±10.87 26.39±8.57①4.17±2.93 FSH/（mU·mL-1）58.41±22.13 36.18±14.66①22.23±8.77③55.46±21.34 39.05±17.10①16.42±6.43 E2/（pg·mL-1）33.49±13.15 40.91±16.61①7.43±3.50②33.79±11.74 39.20±14.08①5.41±2.48

表4 2組圍絕經期高脂血癥患者治療前后血脂水平比較Table 4 Comparison of blood lipid levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，mmol·L-1）

表4 2組圍絕經期高脂血癥患者治療前后血脂水平比較Table 4 Comparison of blood lipid levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，mmol·L-1）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組時間治療前治療后差值治療前治療后差值例數/例32 32 32 32 TC 5.33±0.52 3.81±0.53①1.52±0.52③5.62±0.68 4.51±0.45①1.11±0.43 TG 2.25±0.37 1.74±0.26①0.52±0.30②2.21±0.34 1.82±0.31①0.39±0.21 LDL-C 3.61±0.53 2.56±0.38①1.05±0.47③3.62±0.65 2.83±0.51①0.79±0.15 HDL-C 1.21±0.11 1.33±0.11①0.12±0.02③1.15±0.12 1.26±0.13①0.11±0.03

2.6 安全性評價治療過程中，2組患者均未出現惡心、嘔吐等不良反應，患者的肝腎功能也均無明顯異常變化。

3 討論

《靈樞·五癃津液別篇》中記載：“五谷之津液和合而為膏者”；而《靈樞集注》中云：“中焦之氣，蒸津液化，其精微溢于外則皮肉膏肥，余于內則膏脂豐滿”。由此可見，現代醫學所論的“血脂”可等同于中國古代“膏脂”的概念，其來源于氣血津液，分布于五臟六腑。中醫理論認為，本病發病基礎當屬腎陰陽兩虛，病位在于腎，與脾密切相關，為本虛標實之證。腎為水臟，主生長發育與生殖；脾為土臟，主運化水谷津液，脾腎功能協調是調節津液代謝的重要環節，脾腎虛弱則氣血運化受阻，久則形成痰飲、瘀血等病理產物而積聚于脈中，引發“污血病”，即血脂代謝異常。婦女在“七七”經斷之年，天癸竭，下丘腦-垂體-卵巢軸失調，體內雌激素水平下降明顯，而雌激素與糖脂代謝密切相關，血清學指標可見E2與LDL-C呈負相關，與HDL-C呈正相關[10-11]。冷玉琳等[12]認為，中醫的“脾氣散精”作用類似于西醫學的維持內質網穩態，“腎陽不化”“脾不散精”是代謝性疾病發病的核心環節，使先天腎氣充足，脾氣得健，對治療代謝性疾病具有重要意義。此病因陰陽失調，沖任失和，臟腑功能異常，使腎陽不溫、脾失健運，痰飲積聚，阻遏氣機，陽氣復傷，陰邪凝聚，故中醫治療應遵循“益火之源，以消陰翳”之法，用藥以溫補脾腎為基礎，佐以滋陰、化痰、逐瘀為主。

二仙湯是治療腎陰陽失衡的經典方劑，臨床用治圍絕經期綜合征效果甚佳[13]。當歸芍藥散出自《金匱要略》，原方主治“婦人腹中諸疾痛”，現被廣泛用于治療心血管、消化系統等多種疾病，療效顯著[14]。本研究采用二方合用的方案，其中淫羊藿、仙茅溫補腎陽；當歸甘溫，養血活血；白術、茯苓健脾利濕，牡丹皮、赤芍涼血化瘀；山藥、天花粉補脾潤燥；澤瀉化濁降脂。方中諸藥配合使用，“血水同治”，使腎陽得溫，脾氣得健，痰瘀得化?，F代藥理研究表明，當歸芍藥散具有阿魏酸等多種活性成分，可有效提高卵巢雌激素水平并降低血脂水平，適用于E2分泌不足引起的脂質代謝紊亂[15-16]。有研究表明，通過使E2表達水平降低，FSH、LH表達水平升高（P＜0.01），可構建符合圍絕經期綜合征的大鼠模型；對模型大鼠給予二仙湯進行干預試驗，發現此方可使Bcl-2基因水平下降，Bax基因水平升高（P＜0.01），并對相關血清學指標均有較好的改善作用，證明此方治療圍絕經期綜合征的機制可能是通過抑制體內氧化應激水平而使卵巢顆粒細胞凋亡明顯減少[17-18]。

本研究結果顯示，二仙湯合當歸芍藥散加減可有效降低圍絕經期高脂血癥患者的中醫證候積分、Kupperman評分、血清FSH、LH及TC、TG、LDL-C水平，升高血清E2、HDL-C水平（P＜0.05或P＜0.01）；同時，服藥期間2組患者均未出現惡心、嘔吐等不良反應，肝腎功能等安全性指標也均未出現明顯異常，說明此方應用于圍絕經期綜合征的治療，臨床療效顯著，安全性較高，有利于改善患者預后。但由于本研究為單中心、小樣本的臨床研究，其研究結果可能存在一定偏倚，故確切的結論有待今后開展多中心、大樣本的臨床隨機雙盲對照試驗加以證實，并進一步探討圍絕經期血脂異常的機制。