基于腸道微生態探討針刺改善功能性便秘的研究進展

湯振峰，沙靜濤

（1.陜西中醫藥大學，陜西咸陽 712046；2.西安市中醫醫院，陜西西安 710021）

功能性便秘（functional constipation，FC），是常見的腸道動力障礙性疾病，以排便困難、排便次數減少、排便不盡感為主要臨床表現[1]。流行病學調查[2]顯示，西方發達國家功能性便秘的患病率為24%，我國為6%。功能性便秘的發病率與年齡也有極大關系，年齡越大則發病率相對越高。此外，功能性便秘的發生與年齡、生活方式、飲食結構、精神心理等因素均有關，但確切的病因病機尚不明確。近年來，有研究[3-4]表明，腸道微生態在功能性便秘的發病機制中發揮著重要的作用，其中，腸道菌群通過神經-內分泌-免疫途徑參與功能性便秘的發生、發展與變化。目前，功能性便秘的治療有一般治療、藥物治療、生物反饋以及手術治療等，其中，針刺也是一種療效確切的治療方法，針刺通過調節腸道菌群，維持腸道微生態平衡，改善功能性便秘患者的臨床癥狀。本研究從腸道微生態與功能性便秘的關系、針刺改善功能性便秘的可行性及可能的作用機制進行綜述，以期為治療功能性便秘提供依據與新思路。

1 腸道微生態與功能性便秘

1.1 腸道微生態

腸道微生態是指存在于腸道內數以萬計的微生物組成的微生物生態系統，由種類繁多、數量龐大的細菌、病毒、真菌、腸道微生物等組成[4]。腸道微生態系統即微生物群、宿主、腸道環境三者之間相互依存、相互制約，形成一個有機的整體，參與調節機體免疫代謝、抗炎抗氧化作用，從而維持腸道微生態的平衡。當機體遭受侵害時，腸道菌群數量及結構發生紊亂，即腸道微生態失衡，疾病由此產生。

1.2 腸道微生態與功能性便秘的相關性

功能性便秘的發病與腸道動力學異常、腸道神經遞質異常及腸道微生態失衡等有關，其中，腸道微生態失調是功能性便秘發生的關鍵病機，其核心本質為腸道菌群結構和功能的紊亂[5]。有研究發現，功能性便秘患者腸道菌群結構發生了顯著性變化，其中，乳桿菌、雙歧桿菌等有益菌的數量明顯減少，而腸桿菌、大腸埃希菌等致病菌的數量明顯增加[6]。符欣[7]研究發現，功能性便秘患者與健康人在腸道菌群種類、數量及結構上存在顯著差異，功能性便秘患者菌群多樣性高于健康者，并且功能性便秘患者腸道菌群產生的丁酸及膽汁酸代謝菌群也明顯增多，還參與腸道黏膜炎性免疫反應。此外，腸道菌群失衡將導致功能性便秘患者腸道動力減退，反之腸道動力減弱又影響腸道微生態，進而加重腸道菌群的失衡。

1.2.1 腸道菌群通過神經系統參與功能性便秘

腸神經系統（ENS）、自主神經系統（ANS）、中樞神經系統（CNS）是參與調節腸道運動的主要神經系統，其中，ENS可獨立調節腸道運動。5-羥色胺（5-HT）作為ENS中重要的神經遞質，可介導腸道平滑肌的收縮，參與腸道運動功能和分泌功能的調節[8]。有研究[9]表明，腸道菌群通過對腸道中色氨酸羥化酶2（TPH2）表達的影響，調節腸道中5-HT的含量，從而作用于局部腸神經，起到調節腸道分泌和腸道運動的作用。此外，另一種跨膜轉運蛋白即5-羥色胺轉運蛋白（SERT），通過對5-HT攝取含量的影響，也參與胃腸動力的調節。Cao等[10]研究發現，功能性便秘患者腸道菌群紊亂，可導致腸道黏膜上皮SERT的表達增多，從而攝取過多的5-HT，減緩腸道蠕動。還有研究者將功能性便秘患者糞便中的菌群移植到小鼠腸道中，結果發現，小鼠腸蠕動減少、排便頻率、大便質量及含水量均明顯下降，且小鼠結腸組織Caco-2細胞中的SERT表達明顯上調，5-HT含量顯著降低[11]。由此表明，腸道菌群通過調節TPH2、SERT的表達而調節5-HT含量，調控胃腸動力，參與功能性便秘的發生。

1.2.2 腸道菌群通過代謝產物參與功能性便秘

腸道菌群通過自身發酵腸道內的底物產生一系列代謝產物，主要包括短鏈脂肪酸（SCFAs）、脂多糖、膽汁酸等參與腸道動力調節[12]。SCFAs及其次級代謝物丙酸、丁酸、戊酸能夠刺激腸道黏膜及結腸平滑肌，促使結腸收縮，增加腸道傳輸及排便次數。有研究者將菌群次級代謝物（乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）混合物，注射入大鼠腸道后發現，大鼠腸道內5-HT含量增加，pH值改變，結腸運動時間減短，腸蠕動加快[13-14]。SCFAs能介導腸嗜鉻細胞色氨酸羥化酶（Tph1）的表達，使腸嗜鉻細胞合成5-HT[15]；SCFAs還能夠誘導G蛋白偶聯受體的激活，從而介導L細胞分泌肽和胰高血糖肽來改善腸道動力[16]。另外，腸道菌群代謝產物-膽汁酸與腸嗜鉻細胞G蛋白偶聯膽汁酸受體5結合，能促進腸嗜鉻細胞釋放腸神經遞質5-HT[17]。另一腸道菌群代謝產物-甲烷氣體，也參與功能性便秘。Jahng等[18]研究發現，甲烷能減緩回腸蠕動收縮速度，增加蠕動收縮幅度，從而減緩腸道傳輸速度。由此，可以表明短鏈脂肪酸、次級膽汁酸等腸道代謝產物通過調節5-HT的代謝參與腸道功能運動。

1.2.3 腸道菌群通過免疫系統參與功能性便秘

腸道黏膜免疫系統與腸道菌群之間有著十分密切的關系。腸道菌群紊亂會導致腸道黏膜屏障功能下降，使腸道黏膜的通透性增高，細胞表面的Toll樣受體（TLR）與腸道微生物促炎分子結合，從而激活腸道局部及外周炎性反應，進而誘導腸道黏膜的免疫應答[19-20]。有研究[21]表明，TLR4能誘導腸道黏膜免疫應答，增加腸道神經元數量，促進腸道動力。此外，還有研究表明，促炎細胞因子白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）能抑制去甲腎上腺素（NE）的分泌及釋放，而腸道內的神經遞質-去甲腎上腺素則參與腸道動力功能的調節[22]。因此，可以進一步推測，腸道動力障礙與腸道黏膜炎性反應密切相關，腸道菌群通過參與腸道炎性免疫應答調節功能性便秘患者腸道動力功能。

2 針刺通過調節腸道菌群改善功能性便秘的可行性

2.1 中醫學理論依據

功能性便秘屬于中醫學“大便難”“秘結”“脾約”等范疇。根據臨床癥狀特點及文獻記載，我們認為功能性便秘的病位在大腸，與脾、胃、肺、肝、腎等臟腑功能有關，其病機為大腸傳導及通降功能失調。在臨床治療中，謹守“調腸通便”的治療原則，選穴以大腸的俞穴募穴及下合穴為主穴，形成俞募配伍，合募俞配伍等經典方案。大腸即六腑，以通為用，以降為常，腸道不通則腑氣不升，濁氣不降、糟粕不傳、氣機升降失常亦可視為“清濁相干”。中醫認為，人體氣機升降失常與腸道微生態失衡一致，即人體氣機逆亂時則腸道菌群的結構和功能也發生紊亂，則需要通調腸腑、升清降濁、調暢氣機，恢復人體氣機升降，穩定腸道微生態[23]。有研究[8]表明，電針大腸俞募穴能增加功能性便秘大鼠乳桿菌的豐度，降低變形菌綱的豐度，調節腸道動力。《靈樞·刺節真邪論》曰：“用針之妙，在于調氣。”因此，通過針刺調理臟腑氣機升降調節腸道菌群，可穩定腸道微生態，改善功能性便秘。

2.2 現代醫學研究

目前，在臨床上針灸治療功能性便秘療效確切。有研究[22-23]表明，針刺不僅能增加患者的排便次數，改善大便形成，緩解便秘癥狀，還能提高患者的生活質量，改善患者情緒，且遠期療效持久，無不良反應。一項針刺治療功能性便秘多中心大樣本的隨機對照研究表明，與假針刺組相比，針刺可以顯著增加患者自發排便次數，改善便秘癥狀，且有遠期治療效應[24]。還有一項針刺治療功能性便秘的研究表明，與莫沙必利組對比，針刺大腸特定穴同樣能改善功能性便秘患者的癥狀，療效與莫沙必利相當，還有一定的持續效應[25]。綜上研究均進一步證實針刺對功能性便秘安全且有效。

3 針刺通過調節腸道菌群改善功能性便秘的機制

腸道菌群通過介導神經-內分泌-免疫反應參與調節功能性便秘的發生、發展與變化。在臨床上，針灸治療功能性便秘療效確切，大量研究也證實針灸能夠發揮多途徑、多靶點、整合性的優勢來調節腸道菌群，改善腸道微生態，從而改善功能性便秘的癥狀。但是，針刺對腸道菌群的調節是通過什么途徑介導而起到治療功能性便秘的目的，已成為針刺治療功能性便秘的新靶點及研究新方向。

3.1 針刺對腸道菌群及代謝產物的調節

針刺對腸道菌群具有顯著的調節作用。一方面，針刺能夠增加腸道菌群的多樣性和有益菌的數量，減少腸道致病菌，從而維持腸道微生態的穩定。有研究[26]發現，與健康大鼠相比，便秘大鼠糞便中的大腸球菌、大腸桿菌等腐生菌數量增加，乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌含量減少，而選取足三里、照海穴電針治療后，大鼠糞便中腐生菌（大腸球菌、大腸桿菌）數量減少，益生菌（乳酸菌）含量增加，表明針刺通過調節腸道有益菌和致病菌的數量及菌群比例，恢復腸道微生態，從而改善便秘的癥狀。另一方面，針刺通過對腸道菌群代謝物的調節，改善腸道微生態。有研究者選取功能性便秘大鼠“募穴”“俞穴”，針刺后發現，大鼠有益菌（乳桿菌、普雷沃氏菌等）的豐度增加，有害菌（γ-變形菌綱）的豐度降低，使大鼠腸道內SCFAs、SLCFAs、5-HT等物質的合成與分泌上調，從而增強功能性便秘大鼠腸道動力，起到改善便秘的作用[27]。由此表明，針刺通過對腸道菌群及其代謝產物SCFAs的調節，來改善腸道動力，發揮針刺改善功能性便秘的目的。

3.2 針刺通過腸道神經內分泌調節腸道菌群

針刺通過腦-腸軸調節腸道菌群。腦-腸軸是大腦通過中樞神經系統（CNS）、腸神經系統（ENS）等與腸道形成雙向互動的神經-內分泌-免疫網絡。腸道菌群通過腦腸軸介導-神經遞質、細胞免疫因子，參與腸道動力及腸道屏障功能調節。針刺能夠通過介導腦-腸軸的各個環節，調節腸道微生物菌群。陳紀平等[28]觀察電針“上巨虛”和“天樞”穴對功能性便秘小鼠結腸組織腦源性神經生長因子（BDNF）、乙酰膽堿轉移酶（ChAT）表達的影響，結果顯示，與模型組比較，上巨虛組小鼠BDNF和ChAT蛋白表達增加，而天樞組小鼠BDNF、ChAT表達與上巨虛組無明顯變化。說明針刺對結腸動力調節的作用部位不同，BDNF一般通過ENS，加強神經突觸傳遞，調節腸動力，同樣也說明針刺腧穴對腸道微生物的調節具有特異性，還需要進一步的探究。此外，在ENS中，ChAT能促進ACh的釋放，加快腸道平滑肌收縮，針刺能調節ChAT蛋白表達，加快膽堿能收縮，促進ENS推動腸道運動[29]。另一方面，針刺可通過腦腸肽調節腸道微生物菌群。

腦腸肽是一種存在于腦腸中的神經活性肽，參與腸道運動、神經遞質、免疫因子的分泌與調節。針刺可以有效促進腦腸肽的釋放，參與腸道動力調節。有研究表明，針刺小鼠“足三里”能夠加速胃排空，調節腸道動力，可能與腦腸肽的變化有關[30]；還有研究顯示，電針功能性便秘大鼠俞募穴能增加大鼠海馬和結腸組織中BDNF的含量，從而促進排便。由此，進一步證實針刺通過調節腦腸肽實現腦-腸互動而調節腸道動力，改善便秘癥狀[31]。

3.3 針刺通過調控炎癥反應調節腸道菌群

腸道菌群與腸道炎性反應之間存在密切的關系。腸道免疫炎癥反應能激發腸道免疫應答，參與調節腸道分泌及運動，影響腸道菌群[16，32]。針刺能夠通過減輕腸道黏膜炎癥反應改善腸道微生態。研究表明，針刺能夠介導TLR、TNF-α受體相關分子信號通路，減少腸道中TLR4基因及蛋白表達，調節腸道黏膜免疫功能，抑制腸道黏膜炎性反應，維持腸道微生態平衡[33-34]。針刺還能夠通過抑制IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子，激活核因子κB（NF-κB）信號通路，發揮抗炎效應。此外，Lutgendorff等[35]研究發現，腸道菌群能夠調控腸道黏膜免疫相關蛋白及基因的表達，介導NFκB信號通路參與腸道黏膜屏障保護，維持腸道免疫調節及腸道動力。由此可以認為，針刺通過調節腸道黏膜免疫，抑制腸道炎性反應，維持腸道菌群，改善功能性便秘癥狀。

4 小結

綜上所述，在臨床上針灸治療功能性便秘是安全有效的。腸道微生態失調是功能性便秘發病的關鍵病機，針刺能夠通過多途徑、多靶點、整體性優勢作用于腸道菌群及其代謝物、神經內分泌系統、免疫系統調節腸道微生態，恢復腸道功能，改善功能性便秘患者的癥狀。但確切的機制仍不明確，還需進一步深入探討。首先，腸道微生態環境受多種因素的影響，目前研究菌群較為單一，多以糞便菌群為主，且缺乏統一的菌群測定標準，故難以全面反映功能性便秘患者腸道微生態系統，更不利于功能性便秘特異性菌群的研究。其次，今后應從針刺腧穴特異性、不同腧穴配伍等方面探討針刺調節腸道菌群的特異性效應機制。