健婦膠囊治療排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者的療效觀察

李玉華，吳穗妹，黃麗艷，韓立薇，蘇耘，李萍

[1.國家衛生健康委員會男性生殖與遺傳重點實驗室，廣東省生殖科學研究所（廣東省生殖醫院）婦科，廣東廣州 510600；2.廣州市婦女兒童醫療中心，廣東廣州 510623]

子宮內膜厚度會隨著月經周期而發生改變。薄型子宮內膜是指子宮內膜的厚度明顯低于能夠獲得妊娠的閾厚度。由于薄型子宮內膜病理生理機制不清，發病因素復雜，缺乏臨床指南及專家共識，有關其治療還在研究階段，整體效果不佳。目前臨床認為其發病可能與雌激素不足、子宮內膜損傷、卵巢功能障礙及某些藥物如克羅米芬等有關，長期口服避孕藥也是造成薄型子宮內膜的常見原因[1]，而薄型子宮內膜是導致妊娠失敗的主要原因。其病理生理特點可能是子宮動脈的高血流阻抗，導致子宮動脈下支的位置過低，內膜供血減少，子宮內膜生長受限而導致薄型子宮內膜[2]。目前臨床治療多以增加子宮內膜血流灌注及促進內膜再生為主要治療目的，但西醫治療效果不盡人意，在使用雌激素治療薄型子宮內膜時，臨床對于雌激素的應用劑量仍存在爭議，長期大劑量使用雌激素存在導致子宮內膜癌、血栓形成等內膜病變的風險[3]。而中醫藥在治療排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者方面可發揮整體優勢，具有獨特療效。本研究發現，健婦膠囊治療排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者，在促進排卵、提高卵細胞質量、改善內膜容受性方面可取得顯著療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年3月至2021年3月在廣東省生殖科學研究所及廣州市婦女兒童醫療中心接受治療的排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者（所有病例均通過宮腔鏡排除宮腔粘連，或者宮腔粘連經治療后再次檢查已經痊愈）60例為研究對象，所有患者均符合排卵障礙、薄型子宮內膜及不孕癥的診斷標準[4-6]。采用隨機數字表將患者隨機分成觀察組和對照組，每組各30例。本研究符合醫學倫理學要求并通過廣東省生殖科學研究所及廣州市婦女兒童醫療中心醫學倫理委員會的審核批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①符合排卵障礙、薄型子宮內膜及不孕癥的診斷標準[4-6]：排卵日或人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日子宮內膜厚度＜7 mm，2年以上夫妻雙方性生活正常，未采取避孕措施而未能受孕；②在接受本臨床研究前3個月內未使用過西藥進行促排卵治療；③本人及其家屬愿意參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.2.2 排除標準 ①有子宮手術史的患者；②有生殖道感染及性病未痊愈的患者；③煙酒成癮和環境毒物接觸史的患者；④近期服用過影響排卵或卵細胞質量等藥物的患者；⑤先天畸形，或宮腔鏡檢查存在宮腔粘連術后宮腔未恢復正常的患者；⑥合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病的患者；⑦精神病患者；⑧近3個月應用其他藥物治療不孕癥的患者；⑨未按規定用藥、無法判斷療效或資料不全，影響療效或安全性判斷的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予口服來曲唑片治療。用法：來曲唑片（生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20133109；規格：2.5 mg/片），于月經來潮第3天開始服用，每日5 mg，連服5 d，療程為3個月。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上給予口服健婦膠囊治療。用法：健婦膠囊（生產廠家：香港遠大制藥有限公司；批準文號：注冊證號ZC20100020；規格：每粒裝0.5 g），口服，每日3次，每次2粒，療程為3個月。

1.4 觀察指標及療效評價

1.4.1 B超監測 連續B超監測，觀察2組患者治療前后子宮內膜厚度、排卵情況和最大卵泡最大直徑的變化情況。B超監測從月經周期第11日開始監測，隔日1次，直至排卵。

1.4.2 基礎體溫（BBT）監測 BBT分不典型雙相、典型雙相和單相3種類型。每日清晨醒后，在未進行任何活動的情況下測體溫，連續記錄3個月。觀察2組患者治療前后BBT的變化情況。

1.4.3 綜合療效評價標準 參照中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》[7]及文獻[8]制定療效判定標準。痊愈：通過來曲唑促排卵，卵泡監測指導房事成功受孕。顯效：連續B超監測示最大卵泡最大直徑＞1.8 cm，內膜厚度達到7 mm以上；連續B超監測有排卵征象；基礎體溫變化呈雙相型。符合其中2項即可。有效：連續B超監測示最大卵泡最大直徑增加0.5 cm，內膜厚度有改善。無效：治療后B超監測示最大卵泡最大直徑基本無變化或增加＜0.5 cm，內膜厚度無變化。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.5 統計方法應用SPSS 19.0統計軟件進行數據的統計處理。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組和對照組各30例，年齡最大42歲，最小24歲，平均年齡為（34.5±5.1）歲；病程最長15年，最短3年，平均病程為（5.2±0.61）年；36例為原發性不孕癥，24例為繼發性不孕癥。2組患者的年齡、病程、不孕癥類型等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后排卵變化情況比較表1結果顯示：治療前，觀察組和對照組患者的排卵率分別為46.7%（14/30）、40.0%（12/30），差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，觀察組和對照組患者的排卵率分別為73.3%（22/30）、60.0%（18/30），均較治療前明顯提高（P＜0.05），且觀察組治療后的排卵率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者治療前后排卵變化情況比較Table 1 Comparison of ovulation rate between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment [例（%）]

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

2.3 2組患者治療前后最大卵泡最大直徑變化情況比較表2結果顯示：治療前，2組患者的最大卵泡最大直徑比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的最大卵泡最大直徑均較治療前明顯提高（P＜0.05），且觀察組治療后的最大卵泡最大直徑明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者治療前后最大卵泡最大直徑變化情況比較Table 2 Comparison of the maximum diameter of maximum follicle between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment（±s，cm）

表2 2組排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者治療前后最大卵泡最大直徑變化情況比較Table 2 Comparison of the maximum diameter of maximum follicle between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment（±s，cm）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組例數/例30 30治療前1.18±0.52 1.19±0.65治療后1.82±0.55①②1.34±0.47①

2.4 2組患者治療前后子宮內膜厚度比較表3結果顯示：治療前，2組患者的子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的子宮內膜厚度均較治療前明顯提高（P＜0.05），且觀察組治療后的子宮內膜厚度明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 2組患者治療前后BBT變化情況比較表4結果顯示：治療前，觀察組和對照組患者的BBT雙相率分別為33.3%（10/30）、20.0%（6/30），差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，觀察組和對照組患者的BBT雙相率分別為70.0%（21/30）、50.0%（15/30），均較治療前明顯提高（P＜0.05），且觀察組治療后的BBT雙相率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.6 2組患者綜合療效比較表5結果顯示：治療3個月后，觀察組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為63.3%（19/30），組間比較，觀察組的綜合療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者治療前后子宮內膜厚度比較Table 3 Comparison of endometrialthickness between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment（±s，mm）

表3 2組排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者治療前后子宮內膜厚度比較Table 3 Comparison of endometrialthickness between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment（±s，mm）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組例數/例30 30治療前5.13±0.09 5.20±0.08治療后8.98±0.10①②6.83±0.14①

表4 2組排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者治療前后基礎體溫（BBT）變化情況比較Table 4 Comparison of the changes of basalbody temperature（BBT）between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium before and after treatment [例（%）]

表5 2組排卵障礙伴薄型子宮內膜不孕患者綜合療效比較Table 5 Comparison of comprehensive efficacy between the two groups of infertility patients of ovulatory dysfunction complicated with thin endometrium [例（%）]

3 討論

薄型子宮內膜患者在不孕診療及實施人類輔助生殖技術（ART）中，出現不孕及反復移植失敗是其日常診療的難點。由于薄型子宮內膜病理生理機制不清，發病因素復雜，缺乏臨床指南及專家共識，其治療仍在研究階段，整體效果不佳。此外，雌激素自身具有局限性，當大劑量應用雌激素時，患者會出現惡心、頭暈、失眠等不良反應，增加血栓風險。中醫學治療不孕不育有一定優勢。現代藥理研究證實，補腎中藥對子宮內膜有類激素樣作用，可以提高宮內血液灌注量，改善子宮內膜厚度及形態，從而促進內膜發育并受孕[9-10]；同時，還能調節生殖激素、抑制卵巢顆粒細胞凋亡、促進卵巢血管生成。研究發現，經補腎活血方治療后，患者的子宮內膜阻力指數及搏動指數明顯降低[11-12]；同時，患者的卵巢微循環得到改善，成熟卵子的質量得到提高，進而使子宮具備良好的受孕條件，可有效提高患者的妊娠率[13]。

本研究所用的健婦膠囊是治療薄型子宮內膜不孕的代表方之一，既能溫補腎陽、健脾養血，又能活血化瘀，并且服用方便，患者依從性好。香港科技大學中藥研發中心對健婦膠囊進行了細胞活性研究，發現該藥能有效增強孕酮受體的表達，提高雌激素水平，同時還能提高促紅細胞生成素（EPO）水平，具有明顯補血功效[14]。健婦膠囊由海狗腎、鹿胎、山茱萸、龍骨、當歸、白術、韭菜子、桑寄生、茯苓、鹿角霜、桃仁等中藥組成，方中海狗腎、鹿胎、韭菜子、桑寄生補腎以改善卵巢功能，促進卵泡發育，當歸、桃仁改善子宮內血流量和子宮內膜狀況，有利于排卵，同時與促性腺激素產生協同作用。當歸、桑寄生、茯苓、鹿角霜能夠明顯改善子宮形態，使子宮內膜成熟蛻膜化細胞增加，使炎性細胞減少，同時還能促進雌激素的表達。

本研究結果顯示：治療3個月后，觀察組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為63.3%（19/30），組間比較，觀察組的綜合療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。同時，觀察組在提高排卵率、提升卵細胞質量、促進子宮內膜生長、提高子宮內膜容受性方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明健婦膠囊治療薄型子宮內膜不孕患者療效顯著，能夠有效促進排卵，提高卵子質量，改善子宮內膜厚度，提高患者妊娠率。

綜上所述，健婦膠囊具有明顯的促進排卵和提升卵細胞質量的作用，能有效促進子宮內膜生長，提高子宮內膜容受性，從而在治療薄型子宮內膜及輔助生殖技術中起到重要的協同作用，值得臨床推廣應用。