影響膠質母細胞瘤患者預后的相關因素分析

張衛東，張曉東（通信作者），陳為為，李 超，蒿玉興，袁啟友

（安徽醫科大學第一附屬醫院神經外科 安徽 合肥 230000）

膠質母細胞瘤（glioblastoma,GBM）是星形細胞瘤中最具侵襲性、惡性程度最高的腫瘤，占原發性腦惡性腫瘤的45.6%，全球每年的發病率約為3.1/1 000 000。絕大多數GBM患者的病因不明確，目前唯一確定的暴露因素是電離輻射。GBM早期檢測困難，MRI是GBM患者最靈敏的檢查方法。GBM的典型影像學特征包括浸潤性、異質性、環狀增強病變伴中央壞死和瘤周水腫，其目前的治療方案包括根據Stupp方案在保留神經功能的基礎上行最大限度的手術切除和輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy,RCT）。相關研究表明，GBM患者存在預后不佳、生活質量較差等問題，在現有最好的治療方案下，患者5年存活率不足5%。本文主要對GBM患者預后的相關因素進行分析，旨在為臨床治療提供一定的幫助，現報道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2016年1月份—2020年1月安徽醫科大學第一附屬醫院神經外科55例膠質母細胞瘤患者的臨床資料。

納入標準：①術后病理及免疫組化證實為膠質母細胞瘤；②患者均行手術治療，且定期術后復查及隨訪；③病例及隨訪資料完整。排除標準：①組織活檢提示為膠質母細胞瘤而未進一步治療的患者；②其他原因導致死亡的患者；③入院時合并較多基礎疾病，一般情況較差的患者；④病例或隨訪資料不全的患者。本方法符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

參考《中國腦膠質瘤臨床管理指南（2020）》，所有患者均采用統一的治療方案：（1）術前仔細閱讀磁共振等相關影像學資料，結合神經導航、術中電生理檢測、術中超聲、術中喚醒麻醉等輔助技術，在保護神經功能的基礎上最大程度的切除腫瘤。（2）術后2～4周開始放射治療，常規放療總劑量為60 Gy（2 Gy/次，1次/d，每周5次，共6周）。放療整個療程應同步化療，口服替莫唑胺（TMZ）（江蘇天士力帝益藥業有限公司，國藥準字：H20060880，規格：100 mg）75 mg/m，1/d，療程42 d。（3）放療結束后4周，開始TMZ輔助化療，150 mg/m，1/d，連續用藥5 d，休息23 d（28 d為1個周期），進行長周期（12個周期及以上）TMZ輔助化療。

1.3 觀察指標

（1）人口學資料：包括患者的性別、年齡等。（2）疾病學資料：包括手術切除范圍、腫瘤體積、術前卡氏功能狀態（Karnofsky performance status, KPS）評分、瘤周水腫、術前有無癲癇發作、術后放療、累及葉數。KPS得分越高，健康狀況越好，KPS＜70分為不能完全自理。

1.4 統計學方法

使用SPSS 26.0統計軟件進行數據處理。計數資料采用頻數（）和百分比（%）表示，組間比較采用檢驗。采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析，選取單因素中分析得出的有意義指標納入Cox比例風險模型進行多因素分析，基于最大似然估計的向前逐步回歸法分析膠質母細胞瘤患者預后的影響因素并計算優勢比（odds ratios, OR）。＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 55例膠質母細胞瘤患者預后的單因素分析

Kaplan-Meier法單因素分析結果顯示，年齡＜40歲、腫瘤全切除、腫瘤體積＜50 cm、術前KPS評分≥70、術后放化療的GBM患者的總生存期（overall survival, OS）顯著優于年齡≥40歲、腫瘤次全切除、腫瘤體積≥50 cm、術前KPS評分＜70、術后未行放化療或單獨放療/化療的GBM患者的OS，差異有統計學意義（＜0.05），見表1。

表1 55例膠質母細胞瘤患者預后的單因素分析

2.2 55例膠質母細胞瘤患者預后的多因素分析

將單因素分析有統計學差異的變量（年齡、手術切除范圍、腫瘤體積、術前KPS評分、術后放化療）納入多因素分析Cox比例風險模型，結果顯示，年齡、手術切除范圍、腫瘤體積、術前KPS評分、術后放化療是GBM患者預后的危險因素（＜0.05），見表2、表3。

表2 55例膠質母細胞瘤患者預后的多因素分析

3.討論

GBM是目前成人最常見、最具侵襲性、惡性程度最高的原發性腦腫瘤。組織病理學特征是微血管壞死和內皮細胞增生，因此被WHO腦腫瘤分類中定義為Ⅳ級。Schweitzer等報道了GBM引起的遠端器官轉移（主要轉移到肺、胸膜、淋巴結、骨、肝臟）病例，但這些病例比較罕見。GBM能夠適應大腦的微環境和免疫，具有強烈的嗜腦性。因此，手術是GBM首選的治療方式，其最佳目標是在安全范圍內在保證神經功能基礎上的完全切除。GBM具有浸潤性，完全切除幾乎不可能，盡管GBM患者進行積極的治療，5年生存率仍較低，是人類癌癥中預后最差的癌癥之一。如何延長患者生存期一直是神經外科及相關科室研究熱點。

本文結果顯示：（1）年齡＜40歲的GBM患者OS顯著優于年齡≥40歲的GBM患者，是患者預后獨立的影響因素（＜0.05）。與Gregorio等研究結果一致。相關研究表明，不同年齡組的GBM患者的遺傳背景及放射組學特征完全不同，這為不同的腫瘤生長模式和臨床結果提供了解釋，因此應給予不同年齡組的GBM患者不同的方式治療，對于老年GBM患者應進行更積極的治療。（2）KPS評分是評價患者生活質量最常用的量表，得分越高，健康狀況越好，越能耐受治療給人體帶來的副作用。本文結果顯示，術前KPS≥70分的GBM患者OS顯著優于術前KPS＜70分的GBM患者，是患者預后獨立的影響因素（＜0.05）。術前KPS評分較高可能提示腫瘤位于非功能區，更加有利于術中腫瘤完全切除。（3）術前腫瘤體積是患者獨立的預后因素之一，腫瘤體積≥50 cm的GBM患者OS顯著優于腫瘤體積＜50 cm的GBM患者（＜0.05）。更大的腫瘤體積往往提示腫瘤的生長更具有侵略性。同時較大的腫瘤體積與術前KPS降低有關，因為體積更大的腫瘤會引起更嚴重的占位效應，從而導致神經功能缺損或影響意識水平。（4）手術是GBM患者預后的主要因素，腫瘤完全切除和次全切除對GBM患者的OS都有顯著的影響（＜0.05）。由于膠質母細胞瘤具有浸潤性，通常累及功能區，許多腫瘤只能部分切除，最近一項多中心研究報道指出，完全切除腫瘤可顯著改善患者的OS。在本文中腫瘤全切的GBM患者OS顯著優于腫瘤次全切除的GBM患者OS，是患者獨立的預后因素。其中值得注意的是，無論患者有無MGMT啟動子甲基化，低殘留腫瘤體積都是一個重要的預后指標。（5）輔助治療對GBM患者的預后起決定性作用，輔助治療包括放療（radiotherapy, RT）、替莫唑胺化療（chemotherapy, CT）、和RCT。最新研究顯示，在腫瘤全切除術后聯合RCT治療患者OS明顯延長。本文結果顯示，，接受RCT的GBM患者的OS顯著優于未接受輔助治療、CT、RT的GBM患者，RCT是患者獨立的預后因素（＜0.05）。

此外，分子生物學標志物在現代醫學中發揮著越來越重要的作用。其中，染色體1p/19q的聯合缺失、MGMT基因啟動子甲基化、IDH突變與GBM患者的預后密切相關。GBM是一類侵襲性疾病，生存期有限，可供選擇的治療方案有限。術前積極完善相關影像學檢查，結合神經導航、術中電生理檢測、術中超聲、術中喚醒麻醉等技術在保留神經功能的基礎上能夠提高腫瘤的顯微切除率，術后及時行放化療對GBM患者的預后有重要作用。

綜上所述，GBM患者手術應完全切除腫瘤，對于位于功能區的腫瘤應盡可能地擴大手術切除范圍以延長患者OS，改善患者預后。