經支氣管鏡冷凍肺活檢對彌漫性肺疾病與中央型肺癌診斷的有效性及安全性比較

章輝 金偉中 王利民 王嬌莉

[摘要] 目的 評價經支氣管鏡冷凍肺活檢（TBCB）對彌漫性肺疾病（DLD）與中央型肺癌診斷的有效性及安全性。方法 納入2018年11月至2020年8月分別因胸部CT提示為彌漫性間質性改變及肺門占位并在浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院進行TBCB的患者共33例，其中彌漫性間質性改變歸為DLD組18例，肺門占位歸為中央型肺癌組15例;回顧性對比并分析兩組患者的肺功能、TBCB等臨床數據。 結果 DLD組共獲得TBCB組織標本63個，平均直徑（3.9±0.5）mm;中央型肺癌組共獲得TBCB組織標本49個，平均直徑（5.1±1.2）mm;兩組患者標本的平均直徑比較，差異有統計學意義（P<0.05）。DLD組有11例（61.1%）獲得明確病理形態學診斷，中央型肺癌組有14例（93.3%）獲得明確病理形態學診斷;兩組患者的診斷率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。根據并發癥的分級，將兩組患者并發癥進行比較，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 TBCB對于中央型肺癌患者的檢出率明顯高于DLD患者，前者并發癥的嚴重程度同樣高于后者。

[關鍵詞] 支氣管鏡冷凍肺活檢;彌漫性肺疾病;中央型肺癌;診斷;并發癥

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）11-0056-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of transbronchoscopic frozen lung biopsy （TBCB） in the diagnosis of diffuse lung disease （DLD） and central lung cancer. Methods A total of 33 patients with diffuse lung disease（was classified as DLD group， n=18） and hilar mass suggested Affiliated Hangzhou First People's Hospital，? by chest CT as central lung cancer group， （n=15） by chest CT who underwent TBCB in Hangzhou First People′s Hospital from November 2018 to August 2020 and had complete clinical data were selected as the study subjects. The medical history， pulmonary function， chest high-resolution CT， and TBCB findings were retrospectively analyzed and compared between the two groups. Results A total of 63 TBCB tissue samples were obtained from patients in the DLD group， with an average diameter of （3.9±0.5） mm. 49 TBCB tissue samples were obtained from patients in the central lung cancer group， with an average diameter of （5.1±1.2） mm. There was a significant difference in the average diameter of the samples between the two groups （P<0.05）. Eleven patients （61.1%） with DLD and 14 patients （93.3%） with central lung cancer were diagnosed pathomorphologically. There was significant difference in the diagnostic rate between the two groups（P<0.05）. In addition， according to the grade of complications， the differences in the complications between the two groups had statistical significance （P<0.05）. Conclusion The detection rate of TBCB in patients with central lung cancer is significantly higher than that in patients with DLD， but the severity of complications in the former is also higher than that in the latter.

[Key words] Bronchoscopic frozen lung biopsy; Diffuse lung disease（DLD）; Central lung cancer; Diagnosis; Complications

彌漫性肺疾病（diffuse lung disease，DLD）是一組以肺間質彌漫性滲出、浸潤以及纖維化改變為特征的疾病，而肺癌在惡性腫瘤中發病率、致死率均極高，兩者的確診均依賴于病理組織學[1-2]。傳統的幾種經支氣管鏡組織學取材的方法均對診斷上述疾病有限，而經支氣管鏡冷凍肺活檢（transbronchial cryobiopsy，TBCB）作為近年來快速發展的一項技術，通過低溫冷凍的黏附力提取組織可以比活檢鉗獲取更大的組織標本，從而提高診斷率，但大量臨床數據表明其伴隨的手術風險也更高[1，3-4]。TBCB不僅可以運用于中央型肺癌患者的病理取材，也可以運用于DLD，但當前缺少描述TBCB運用于兩者之間的診斷率及并發癥差異的文獻。因此，本研究選擇經臨床、影像以及實驗室檢查初步診斷為DLD和中央型肺癌的患者共33例來做進一步探討。2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年11月至2020年8月浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院收治的影像學特征以及其他臨床數據分別支持診斷DLD、中央型肺癌，但缺少病理依據的患者共33例（其中DLD組18例，中央型肺癌組15例）。納入標準：①同意行支氣管鏡檢查，且臨床資料完整;②經臨床、影像學及實驗室檢查等無法確診。排除標準：①年齡≥80歲;②存在其他支氣管鏡檢查禁忌證。本研究經浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院醫學倫理委員會批準（批件號：ZN-20220323-0049-01）。

1.2 方法

1.2.1 支氣管鏡術前準備? ①術前：向患者解釋手術過程及風險，本人或家屬簽署相關知情同意書，核對患者凝血功能和胸部CT等必要的術前檢查，并囑患者空腹4～6 h以上。麻醉方法：局部麻醉（氣管分叉處注入2%利多卡因10 ml左右）聯合全身麻醉（根據體重經靜脈給予合適劑量的芬太尼及咪達唑侖）。②術中：常規予以心電監護監測各項生命體征并進行吸氧。

1.2.2 檢查儀器及各種設施? ①BF-ITQ290電子支氣管鏡（Olympus公司）;②ERBR公司冷凍治療儀，二氧化碳作為冷凍劑;③標本固定：10%中性甲醛液、玻片、試管;④止血藥物：冰生理鹽水（4℃）、去甲腎上腺素（1∶10000）等。

1.2.3 氣管鏡下操作? 氣管鏡進入氣管后，根據術前CT表現選取病變集中、典型的部位作為活檢區域，將直徑2.4 mm冷凍探頭經工作孔道進入肺內，并在靶定區域進行活檢，然后快速取出冷凍探頭上的黏附組織，將標本進行解凍及固定（每例取3～4塊組織標本）。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 并發癥的觀察? 并發癥的嚴重程度參考文獻[5-6]，并根據術中和（或）術后的出血、氣胸等情況發生，將并發癥分為4個等級：0級（無并發癥）：包括術中鏡下可自行停止的出血;1級（輕度并發癥）：少量鏡下出血（需要抽吸，但不需要其他內鏡下治療）、術后發熱、少量可自行吸收的氣胸;2級（中度并發癥）：鏡下可控制中等量出血（需要內鏡下治療，如冰生理鹽水、腎上腺素以及其他止血藥等）、術后有較多量的咯血、需進行留置引流管的氣胸;3級（重度并發癥）：鏡下不可控制的出血、術后出現嚴重并發癥、生命體征不穩定。當出現多種并發癥時，取等級最高。

1.3.2 病理結果的判讀? ①DLD組的活檢病理結果由至少2位病理科專家分別獨立進行判讀（如果診斷不一致，則需再次共同閱片后得出最終判斷）。對僅憑病理結果難以診斷的患者，在結合臨床、影像學、實驗室檢查基礎上，組織多學科會診進行綜合診斷（multidisciplinary diagnosis，MDD）。②中央型肺癌組以查見癌細胞陽性為判斷標準。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0版本的統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，比較使用t檢驗;率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法;等級資料的比較使用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線數據

33 例患者均順利完成TBCB手術，其中DLD組18例，中央型肺癌組15例。將兩組患者的臨床基線數據進行分析，其中DLD組的DLco占預計值百分比與中央型肺癌組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 TBCB標本情況

兩組患者標本平均直徑進行比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 診斷結果

最終DLD組獲得組織病理學診斷11例（61.1%）：其中病理類型為普通型間質性肺炎6例（33.3%），進一步臨床-影像-病理（clinical-radiological-pathological，CRP）診斷為結締組織疾病相關間質性肺病3例，特發性肺纖維化3例;肉芽腫性病變2例（11.1%），進一步CRP診斷為嗜酸性肉芽腫性多血管炎1例，過敏性肺炎1例;非特異性間質性肺炎1例（5.6%），進一步CRP診斷為具有自身免疫特征的間質性肺病;機化性肺炎1例（5.6%），進一步CRP診斷為隱源性機化性肺炎;塵肺1例（5.6%）。余7例病理表現以慢性炎癥伴間質纖維組織增生和局灶肺泡上皮增生等為主，在結合臨床、影像、實驗室檢查等證據后通過進一步MDD診斷結締組織疾病相關間質性肺病2例，故DLD組在結合MDD的情況下可提高診斷率至72.2%。最終中央型肺癌組獲得組織病理學診斷14例（93.3%）：鱗癌8例（53.3%），腺癌3例（20.0%），類癌1例（6.7%），小細胞肺癌1例（6.7%），大細胞癌1例（6.7%）。TBCB病理下未找到腫瘤細胞的1例，住院后從胸水中找到脫落細胞并結合腫瘤指標明顯升高，診斷為肺惡性腫瘤。兩組患者的病理診斷率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 手術相關并發癥

18 例DLD組患者在TBCB術中和（或）術后有16例（88.9%）發生嚴重不一的并發癥;15例中央型肺癌組患者在TBCB術中和（或）術后均有并發癥發生。中央型肺癌組發生1例重度并發癥：病理類型為腺癌，其術中出現較多出血，但經冰鹽水及腎上腺素內鏡下治療后，出血基本控制;術后發生嚴重血氣胸，通過胸腔閉式引流后效果不佳，血氧飽和度難以維持，最終因呼吸衰竭死亡。兩組并發癥進行比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

由于取材較為困難，故國內既往DLD主要的診斷模式是臨床經驗結合影像（即CR模式），但確診仍需要充分的組織病理學證據。近年來，TBCB憑借其創傷小、標本大、診斷率高等優點已逐步取代經支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）、外科肺活檢（surgical lung biopsy，SLB）等傳統取材方式，劉春平等[2]報道的173例TBCB在DLD中的診斷分析也證實了TBCB對于DLD診斷的高敏感度。隨著TBCB技術的普及，精準的CRP模式成為可能，并且能診斷出DLD的具體病因，使得間質性疾病得到更精確的治療[7]。國外文獻提示DLD確診率約51%～90%（平均80%～85%），造成如此大偏差的原因可能是受到活檢部位及術者的操作水平等影響，在結合MDD的情況下，TBCB可提高約12%的確診率[8-9]。本研究結果顯示，TBCB對DLD患者診斷陽性率為61.1%（11/18），結合MDD后陽性率增加至72.2%（13/18），低于文獻報道的平均確診率，可能是由于活檢組織的平均大小比文獻中報道的體積更小。2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF

對于中央型肺癌而言，TBCB過去主要用于治療其引起的中心性氣道阻塞，后來運用于活檢時發現TBCB可靠的黏附力可減少腫瘤脫位的風險。TBCB較傳統的取材方法陽性率更高，可達80%～90%以上，而且既往文獻報道提示中央型肺癌患者可以通過聯合TBCB與傳統的TBLB等方式進一步提高陽性率[10-12]。本研究結果顯示，TBCB對中央型肺癌患者的診斷陽性率為93.3%（14/15），略高于文獻報道，原因可能是病例數較少引起的偏差。

本研究結果顯示，DLD組與中央型肺癌組的診斷率經過統計學分析后有差異，提示TBCB對中央型肺癌患者的檢出率明顯高于DLD患者。這可能與兩組的取材大小不同（中央型肺癌組的標本平均直徑大于DLD組）、取材部位不同（外周病變取材較中央困難）等相關，且本研究臨床病例數較少，后續可以通過聯合多個醫院增加病例數做進一步研究。

由于TBCB主要引起的并發癥是出血，故既往大多文獻只對鏡下出血進行一個初步評估，而本研究通過參考大量文獻[3， 5-6， 12-15]，提出一個新的分級標準：將出血及出血以外的并發癥（根據其嚴重程度）列入不同等級，共分為4個等級（0～3級，詳見上文），并將患者發生的最重并發癥劃入相對應的等級。經過上述處理后數據變得相對量化，可進行統計學分析。但此次并發癥的評估因對鏡下出血缺乏具體數值而顯得較為主觀，李一詩等[16]提出2種更為客觀的出血判斷方法。A法將出血抽吸至集液瓶后計量：輕度（出血量<5 ml）;中度（5 ml ≤出血量<20 ml）;重度（出血量≥20 ml）;B法觀察出血所到最高一級支氣管法，即觀察TBCB活檢后出血能漫至的最高一級支氣管。

通過比較近些年來國內外文獻[1， 5， 9， 11， 17-20]，發現TBCB技術應用于中央型肺癌時出現的并發癥明顯比DLD嚴重，尤其是在浸潤性肺癌患者中行TBCB后出血風險較其他生長方式類型明顯增加。國外文獻指出，在活檢前預置球囊可以減少出血的發生，但由于經濟條件限制，國內目前無法普及，所以對此類浸潤性肺癌及其他出血高風險的患者或許可以在有經濟條件情況下使用預置球囊。

本研究DLD組與中央型肺癌組的并發癥嚴重程度經過比較后有差異，符合文獻報道結果。此次，中央型肺癌組中有1例在術后10 d發生死亡，考慮主要與患者本身腫瘤進展較快引起呼吸衰竭相關，手術引起的血氣胸屬于次要因素。

綜上所述，TBCB對于中央型肺癌的診斷率高于DLD組，但其并發癥的嚴重程度也明顯高于DLD組。這可能與兩組的標本大小及取材難度不同等多個影響因素共同作用相關，所以平衡取材的大小和術中的風險需今后的進一步研究。

[參考文獻]

[1] Udagawa H， Kirita K， Naito T， et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer： Prospective single-arm study[J].Cancer Sci， 2020，111（7）：2488-2498.

[2] 劉春平， 顧瑩瑩， 李時悅， 等. 173例經支氣管鏡冷凍肺活檢在彌漫性肺疾病中的病理診斷分析[J].中華結核和呼吸雜志， 2020，43（3）：228-233.

[3] Mehrad M， Colby TV， Rossi G， et al. Transbronchial cryobiopsy in the diagnosis of fibrotic interstitial lung disease[J].Arch Pathol Lab Med，2020，144（12）：1501-1508.

[4] Troy LK， Grainge C， Corte TJ， et al. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis （COLDICE）： A prospective， comparative study[J].Lancet Respir Med， 2020，8（2）：171-181.

[5] She S， Steinfort DP， Ing AJ， et al. Transbronchial cryobiopsy in interstitial lung disease： Safety of a standardized procedure[J].J Bronchology Interv Pulmonol， 2020， 27（1）：36-41.

[6] Du Rand IA， Blaikley J， Booton R， et al. Summary of the British Thoracic Society guideline for diagnostic flexible bronchoscopy in adults[J].Thorax， 2013，68（8）：786-787.

[7] Cavazza A， Colby TV， Dubini A， et al. Transbronchial cryobiopsy in the diagnosis of diffuse lung disease[J].Surg Pathol Clin， 2020，13（1）：197-208.

[8] Aboudara M，Maldonado F. Transbronchial cryobiopsy for diffuse parenchymal lung diseases： Evidence that demands a （favorable） verdict[J].Ann Transl Med， 2020，8（20）：1324.2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF

[9] Mehrad M， Colby TV， Rossi G， et al. Transbronchial cryobiopsy in the diagnosis of fibrotic interstitial lung disease[J].Arch Pathol Lab Med， 2020，144（12）：1501-1508.

[10] Barisione E，Salio M，Romagnoli M，et al. Competence in transbronchial cryobiopsy[J].Panminerva Med， 2019， 61（3）：290-297.

[11] 陳慧冬，詹枝華.經支氣管鏡冷凍活檢在中央型肺癌中的診斷價值[J].臨床肺科雜志，2016，21（5）：896-898，909.

[12] Lentz RJ， Argento AC， Colby TV， et al. Transbronchial cryobiopsy for diffuse parenchymal lung disease： A state-of-the-art review of procedural techniques， current evidence， and future challenges[J].J Thorac Dis，2017，9（7）：2186-2203.

[13] Hagmeyer L，Theegarten D，Wohlschlger J，et al. Transbronchial cryobiopsy in fibrosing interstitial lung disease：Modifications of the procedure lead to risk reduction[J].Thorax， 2019，74（7）：711-714.

[14] Ikeda T，Nakao A，Igata F，et al. Feasibility， utility， and safety of transbronchial cryobiopsy for interstitial lung diseases in Japan[J].Multidiscip Respir Med， 2021，16（1）：731.

[15] Chami HA， Diaz-Mendoza J， Chua A， et al. Transbronchial biopsy and cryobiopsy in the diagnosis of hypersensitivity pneumonitis among patients with interstitial lung disease[J].Ann Am Thorac Soc， 2021，18（1）：148-161.

[16] 李一詩，郭述良，肖梅玲，等.經支氣管冷凍肺活檢對彌漫性肺疾病病因診斷的有效性和安全性[J].中華醫學雜志，2017，97（46）：3617-3623.

[17] Hetzel J，Eberhardt R，Petermann C，et al. Bleeding risk of transbronchial cryobiopsy compared to transbronchial forceps biopsy in interstitial lung disease-A prospective， randomized， multicentre cross-over trial[J].Respir Res， 2019，20（1）：140.

[18] Hagmeyer L， Matthes S， Frank K， et al. Diagnosis in interstitial lung disease： Highly confident histopathological results from transbronchial cryobiopsy are reliable[J].Ann Transl Med， 2020，8（20）：1328.

[19] Unterman A， Wand O， Fridel L， et al. High diagnostic accuracy of transbronchial cryobiopsy in fibrotic interstitial lung diseases compared to final explant diagnosis[J].Respiration， 2019，98（5）：421-427.

[20] Suehs C， Bourdin A， Vachier I， et al. Transbronchial cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases： Methodologies and perspectives from the Cryo-PID and COLDICE studies[J]. Ann Transl Med， 2020，8（20）：1330.

（收稿日期：2021-07-22）2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF