氨基末端腦鈉肽前體水平在早產兒支氣管肺發育不良中的臨床價值

李卓婭,宋 紅,宋煥清,周 川,李晶晶

(鄭州大學第二附屬醫院 新生兒重癥監護病房,河南 鄭州,450000)

支氣管肺發育不良(BPD)是發生于早產兒的慢性肺部疾病之一[1],可造成患兒肺功能不可逆損傷[2],增高持續呼吸道疾病的風險及遠期神經系統發育異常率[3],嚴重影響了早產兒的存活率及遠期生存質量。BPD的病因及發病機制較為復雜，臨床上尚缺乏有效的治療手段，仍以預防為主。如果可以早期識別可能發生此病的高危早產兒，評估病情嚴重程度，并進行早期干預和治療，可能會在一定程度上降低BPD的發病率，故尋找早期預測診斷BPD的指標尤為重要。血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平可能與早產兒BPD的發生及病情嚴重程度相關[4],但目前研究較少，且在篩查的時間節點上具有爭議。因此，本研究對NT-proBNP水平與早產兒BPD之間的相關性進行研究，探討NT-proBNP水平在早產兒BPD中的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，選取2020年1月—2021年6月收治的新生兒重癥監護病房的早產兒81例為研究對象。納入標準:胎齡≤32周者;體質量≤1.5 kg者;患兒監護人已簽署知情同意書。排除標準:先天性心臟病(卵圓孔未閉除外)、染色體異常、呼吸道結構發育異常者;合并腎功能不全、心力衰竭、有血流動力學意義的動脈導管未閉(hsPDA)者及血培養陽性或感染性休克等疾病者;各種原因入院后放棄治療、死亡及資料不完整者;使用過影響檢測指標的藥物(如利尿劑、糖皮質激素等)者。參考2018年美國國家兒童保健和人類發育研究所(NICHD)發布的BPD定義及診斷標準[5],將早產兒分為非BPD組43例和BPD組38例,BPD組根據分級標準分為輕度BPD組20例和中重度BPD組18例。本研究已獲得鄭州大學第二附屬醫院倫理委員會審核批準(倫理號為2021359)。

1.2 方法

一般資料收集:圍產期因素，是否合并妊娠期高血壓、糖尿病、母親孕期炎癥及產前是否使用糖皮質激素等;出生時情況，性別、胎齡、出生體質量和1、5 min Apgar評分;治療情況，有創通氣時間、產后是否使用肺泡表面活性物質(PS)等;住院期間原發病或并發癥發生情況，新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)、嚴重腦室內出血 (IVH,3期或4期)、早產兒視網膜病變(ROP)、肝功能異常、新生兒貧血(重度或極重度)、甲狀腺功能異常等。

1.3 觀察指標

統計早產兒出生后1、14、28 d血漿NT-proBNP水平。血漿NT-pro BNP檢測采用電化學發光法，檢測試劑盒由羅氏診斷產品(上海)有限公司生產，檢測范圍為5～35 000 pg/mL。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料比較

符合標準的早產兒共81例，其中非BPD組43例,BPD組早產兒38例(輕度BPD組20例，中重度BPD組18例)。BPD組早產兒胎齡、出生體質量小于非BPD組，且中重度BPD組小于輕度BPD組，差異有統計學意義(P<0.05)。BPD組早產兒有創通氣時間≥7 d者占比、合并ROP者占比高于非BPD組，且中重度BPD組高于輕度BPD組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 早產兒一般資料比較

2.2 早產兒血漿NT-proBNP水平比較

在非BPD組及輕度BPD組早產兒中，出生后1 d血漿NT-proBNP水平在3次檢測中最高;而在中重度BPD組早產兒中，出生后14 d血漿NT-proBNP水平在3次檢測中最高。非BPD組和BPD組早產兒出生后28 d血漿NT-proBNP水平在3次檢測中均為最低。出生后1、14、28 d BPD組早產兒血漿NT-proBNP水平高于非BPD組早產兒，且中重度BPD組高于輕度BPD組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2、表3。

表2 非BPD組與BPD組早產兒血漿NT-proBNP水平比較[M(P25,P75)] pg/mL

表3 輕度與中重度BPD組早產兒血漿NT-proBNP水平比較[M(P25,P75)] pg/mL

2.3 血漿NT-proBNP水平對早產兒BPD的診斷價值

ROC曲線顯示，出生后28 d血漿NT-proBNP水平預測早產兒BPD的敏感度為94.7%,特異度為79.1%,此時最佳截斷值為1 085.5 pg/mL。見表4、圖1。出生后14 d血漿NT-proBNP水平預測早產兒中重度BPD的敏感度為100.0% ,特異度為90.0%,此時最佳截斷值為4 778.0 pg/mL。見表5、圖2。

表4 血漿NT-proBNP水平預測早產兒BPD發生的ROC曲線分析

表5 血漿NT-proBNP水平預測早產兒中重度BPD的ROC曲線分析

3 討 論

BPD是發生于早產兒的慢性肺部疾病之一，常見于極低及超低出生體質量的早產兒。本研究發現早產兒的胎齡越小，出生體質量越低，患BPD的風險越大且病情越嚴重，這與相關研究[6]結果相同，考慮早產兒肺部發育不成熟及抗氧化酶系統尚未發育，增加了機械通氣、高氧、炎癥等不利因素暴露的可能性和對不利因素的易感性[7],從而升高了BPD的發病率。BPD的病因及發病機制尚不明確，目前認為可能與肺組織持續炎性浸潤密切相關，而產前炎性因子暴露、感染、出生后機械通氣及氧暴露等均可導致或加重肺部炎癥[8]。本研究發現，長期機械通氣治療可能會增加患BPD的風險，這與既往研究[9]結果一致，考慮持續炎癥反應及高氧暴露會造成肺泡及肺血管的損傷，從而導致BPD的發生。

B型鈉尿肽(BNP)是由心肌細胞合成的一種心臟神經激素，在心室壓力負荷增加和心臟容量增加時釋放[10-11]。NT-proBNP是無活性的BNP產物，穩定性較好，在臨床檢測中有一定的優勢[12-14]。在健康的早產兒中，血漿NT-proBNP水平在出生后第1周較高，在出生后1個月左右，可達到較低且穩定的水平，出生后的高峰期可能與胎兒向新生兒循環過渡期間的循環變化有關[15-17]。本研究中，非BPD組早產兒血漿NT-proBNP水平在出生后第1、14、28天呈現逐漸下降趨勢，與上述研究結果基本一致。

宋敏等[18]研究發現，中重度BPD/死亡早產兒的血清NT-proBNP水平顯著高于無/輕度BPD早產兒。本研究中,BPD患兒的血漿NT-proBNP水平較非BPD患兒顯著更高，且中重度BPD患兒較輕度BPD患兒顯著升高，提示血漿NT-proBNP水平與BPD的發病及嚴重程度相關，這與上述研究[18]結果基本一致。BPD早產兒血漿NT-proBNP水平升高的機制并不清楚，但目前推測可能與肺血管壓力升高、舒張功能障礙或左心室功能受損、慢性肺病等因素有關[18-19]。BPD早產兒的肺微血管系統的重塑(即血管生成減少)和肺血管反應性的改變，可能會增加肺血管的阻力，導致肺動脈高壓(PH)的發生[20]。18%～25%的中重度BPD早產兒會發展為PH，患有PH的BPD早產兒具有更高的NT-proBNP水平[21]。此外，NT-proBNP水平的升高常與心臟功能受損有關[22],而發生BPD的過程中，存在著不同程度的血流動力學改變和心臟收縮功能的改變[23]。侯彰華等[24]認為大量炎癥因子、內毒素分泌及炎癥細胞的遷移聚集可能是BPD早產兒血漿NT-proBNP水平升高的原因，而炎癥損傷已被證實與BPD的發生發展密切相關，中性粒細胞釋放大量炎癥介質引起肺損傷是早產兒BPD發生的重要誘因[25]。

目前，已有研究提出NT-proBNP可作為預測早產兒BPD發生及病情嚴重程度的標志物，但在篩查時間及界值上存在一定的差異，考慮可能與樣本量、檢測方法、設計方案等因素相關。研究[26]認為NT-proBNP水平可預測早產兒中重度BPD或死亡的風險，并提出早產兒出生后5～10 d的NT-proBNP水平，預測BPD的發生具有中等敏感度及特異度;研究[27]提示，出生后第28天的NT-proBNP水平對中重度BPD具有中等的預測準確性;報道[28]稱出生后第14天的NT-proBNP水平可以早期預測極低出生體質量兒患BPD的風險，最佳截斷值為2 264 pg/mL,敏感度為100.0%,特異度為86.0%;一項回顧性研究[29]提示，出生第1天測量的NT-proBNP水平可以用來預測中重度BPD或早產兒死亡風險，最佳截斷值為2 002.5 pg/mL,敏感度為87.5%,特異度為74.7%。本研究發現，出生后第1、14、28天的NT-proBNP水平與早產兒BPD的發生及病情嚴重程度均有一定的相關性，出生后28 d的NT-proBNP水平預測早產兒BPD的發生具有更高的敏感度和特異度;出生后14 d的NT-proBNP水平預測早產兒中重度BPD具有更高的預測準確性，所以連續監測血漿NT-proBNP水平對預測早產兒BPD的發生及嚴重程度具有一定的臨床價值。

綜上所述,NT-proBNP水平與早產兒BPD的發生及病情嚴重程度相關。動態監測血漿NT-proBNP水平對BPD早產兒的早期診斷及病情評估有一定的臨床價值。但本研究為回顧性研究，因部分患兒未能連續監測NT-proBNP水平而剔除，可能會造成一定的偏差，且本研究樣本量較小，未來還需進一步進行大樣本、多中心的前瞻性研究，進一步明確NT-proBNP水平與BPD的關系，為闡明NT-proBNP在BPD中的臨床價值提供更多的理論依據。