加味升陷湯聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者的療效

張 超,杜宗禮,李正蘭,孫月園,謝曉彤,胡雪冰,崔萌萌

(安徽省蚌埠市中醫(yī)醫(yī)院 心內(nèi)科,安徽 蚌埠,233000)

《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》指南[1]按左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(HFrEF)(LVEF<40%)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)(LVEF 40%～<50%)以及射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(HFpEF)(LVEF≥50%)。近年來(lái),HFpEF的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，約占心力衰竭患者的50%[2-4]。運(yùn)用辨證論治在中醫(yī)藥防治心力衰竭上有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中西醫(yī)結(jié)合診療可明顯改善患者癥狀、體征，提高生活質(zhì)量[5-6]。作者基于“升陷利水法”構(gòu)建了加味升陷湯辨證論治HFpEF，臨床療效明確，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2020年12月60例HFpEF(氣虛血瘀型)患者為研究對(duì)象，并將其隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組30例，其中5例(試驗(yàn)組3例，對(duì)照組2例)入組后未能規(guī)范服藥，且無(wú)隨訪數(shù)據(jù)，予以剔除,55例(試驗(yàn)組27例，對(duì)照組28例)最終完成本研究。本研究已通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):患者符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]制定的HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)[射血分?jǐn)?shù)(EF)≥50%];心功能分級(jí)符合紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ～Ⅳ級(jí)者;參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:試行》[7]臨床辨證為氣虛血瘀證者;年齡18～85歲者;患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):① 急性心力衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征者;② 合并心肌病患者;③ 重度肺動(dòng)脈高壓患者;④ 合并重度瓣膜疾病者;⑤ 腫瘤放化療相關(guān)的心臟疾病者。試驗(yàn)組與對(duì)照組患者性別、年齡、病程、心功能分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

2組均采用西藥規(guī)范化治療，包括應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ACEI/ARB/ARNI)、利尿劑、β受體阻滯劑。采用單盲法將患者隨機(jī)分成2組，對(duì)照組加服安慰劑(1/10的加味升陷湯)，試驗(yàn)組加服加味升陷湯，處方為黃芪18 g,知母10 g,柴胡6 g,桔梗6 g,升麻4 g,葶藶子15 g,大棗2枚，豬苓15 g,每日1劑，早晚分2次沖服。2組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前及治療12周后中醫(yī)癥狀積分、6 min步行試驗(yàn)(6MWT)、N-末端腦鈉肽原(NT-ProBNP)水平的變化。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]并根據(jù)心力衰竭主癥(胸悶氣喘、水腫、心悸)及次癥(倦怠懶言、自汗、氣短)的嚴(yán)重程度將心力衰竭患者分為4級(jí)，無(wú)為0分，輕度為2分，中度為4分，重度為6分。計(jì)算中醫(yī)癥狀積分，評(píng)分越低表明癥狀越輕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M(P25,P75)]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床基線資料比較

2組接受標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療藥物(ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、利尿劑)及規(guī)范中藥治療的患者臨床基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組患者臨床基線資料比較

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

治療前,2組胸悶氣喘、水腫、心悸、倦怠懶言、自汗、氣短癥狀積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后胸悶氣喘、水腫、心悸、倦怠懶言、自汗、氣短癥狀積分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01);2組患者治療后中醫(yī)癥狀總積分均降低，但試驗(yàn)組中醫(yī)癥狀總積分降低程度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 分

2.3 2組治療前后6MWT比較

治療前,2組患者6MWT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者6MWT提升，且試驗(yàn)組6MWT高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 2組治療前后6MWT比較 m

2.4 2組治療前后NT-ProBNP比較

2組患者治療前后NT-ProBNP比較下降幅度均大于30%,達(dá)到了理想的治療目標(biāo)。試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后NT-ProBNP與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后,2組患者NT-ProBNP下降，且試驗(yàn)組NT-ProBNP下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 2組治療前后NT-ProBNP水平比較[M (P25,P75)] pg/mL

3 討 論

HFpEF是一類異質(zhì)性較大的綜合征，由于發(fā)病機(jī)制不明確，大量的臨床試驗(yàn)[8-9]表明,HFpEF患者采用傳統(tǒng)心力衰竭藥物治療均未取得理想結(jié)果。傳統(tǒng)中醫(yī)通過(guò)辨證論治在心力衰竭防治上發(fā)揮了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，心力衰竭的中西醫(yī)結(jié)合診療可明顯改善患者癥狀、體征，提高患者生活質(zhì)量。

HFpEF可歸于中醫(yī)的“胸痹喘證”“胸痹心水”“胸痹心力衰竭病”等范疇。以心力衰竭為基本病機(jī)，大氣虛損、臟腑功能下降為本，瘀血、水飲等病理產(chǎn)物為標(biāo)。患病日久，大氣已下陷，胸中陽(yáng)氣不足，五臟六腑的生理活動(dòng)減弱，伴隨血液、津液的運(yùn)行遲緩，輸布障礙，產(chǎn)生瘀血、水飲等病理產(chǎn)物[10]。治療上應(yīng)著眼全局，斡旋三焦以治心，確立“升陷利水法”[11]。心肺同居上焦，心主血脈，為氣血運(yùn)行之動(dòng)力;肺為水之上源，通調(diào)水道，也可助心行血。

加味升陷湯為升陷湯合葶藶大棗瀉肺湯加豬苓而成。“升陷湯”出自張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，是益氣升陽(yáng)的基礎(chǔ)方，由黃芪、知母、柴胡、桔梗、升麻組成。“心肺之陽(yáng)，尤賴胸中大氣…… 不知升下陷之大氣，雖日服熱藥無(wú)功也。”強(qiáng)調(diào)溫補(bǔ)心肺之陽(yáng)，定要配合益氣升陷藥，陽(yáng)熱之氣方能上達(dá)胸中，正合“心肺同治”之意，對(duì)于臨床治療具有重要指導(dǎo)意義。研究[12-14]證實(shí)，升陷湯在心血管疾病中運(yùn)用最廣，療效突出，尤其在慢性心力衰竭的治療上更有獨(dú)特療效，被廣泛應(yīng)用于臨床。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[15]證實(shí)，對(duì)升陷湯和慢性心力衰竭的靶點(diǎn)進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，利用Metascape對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體(GO)和京都基因與基因組百科全書(KEGG)富集分析發(fā)現(xiàn)，升陷湯具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑治療心力衰竭的功效。

“葶藶大棗瀉肺湯”由葶藶子、大棗兩味中藥組成，出自張仲景《金匱要略》:“支飲不得息，葶藶大棗瀉肺湯主之。”葶藶子強(qiáng)心利水，引水下行，通利膀胱，標(biāo)本同治;心為君主之官，肺為相輔之官，心主血，肺主氣，肺的宣發(fā)肅降功能可助氣血運(yùn)行，因此心病治肺，則君主自明。大棗甘緩補(bǔ)中，補(bǔ)脾養(yǎng)心，緩葶藶子性急瀉肺下降之勢(shì)，防瀉力太過(guò)，共奏瀉肺行水、下氣平喘之功。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)通過(guò)對(duì)共同靶標(biāo)進(jìn)行蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)(PPI)及通路富集分析，建立“藥物-成分-靶點(diǎn)-通路”分子網(wǎng)絡(luò)，篩選出活性成分異香草酸、南葶藶素A、山柰酚-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等6個(gè)核心成分與沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)、白細(xì)胞介素(IL)1B、蛋白激酶B α(AKT1)、腫瘤壞死因子(TNF)有較好的結(jié)合活性，最終得出的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)、雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)等信號(hào)通路具有抗心力衰竭的機(jī)制，起到了治療心力衰竭的目的[16-17]。加“豬苓”具有增強(qiáng)利水消腫之功，通過(guò)增加腎小球?yàn)V過(guò)量，加強(qiáng)心肌收縮力，增強(qiáng)心室心肌收縮性及泵血功能，增加冠狀動(dòng)脈血流量[18-22],起到強(qiáng)心及改善冠狀動(dòng)脈血流量的作用[23-26]。諸藥配伍，可共奏益氣升陷、活血化瘀之效，補(bǔ)氣而不留邪，祛邪而不傷正。

本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組中醫(yī)癥狀積分、6MWT均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明規(guī)范化西藥聯(lián)合加味升陷湯在中醫(yī)臨床癥狀及生活質(zhì)量上優(yōu)于對(duì)照組，提示該方促進(jìn)了HFpEF患者的心功能康復(fù)。從經(jīng)濟(jì)效益來(lái)說(shuō)，中醫(yī)癥狀積分及6MWT指標(biāo)操作相對(duì)簡(jiǎn)單，社區(qū)診所即可實(shí)施，不僅減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也緩解了大醫(yī)院門診壓力，逐步實(shí)現(xiàn)慢性病的規(guī)范化管理[11]。本研究2組患者NT-ProBNP水平均較治療前顯著下降(大于30%),但本研究樣本數(shù)量、觀察時(shí)間有限，尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，加味升陷湯疏導(dǎo)三焦，行氣利水，調(diào)整人體臟腑和氣血功能，能有效改善HFpEF患者的臨床癥狀及心功能，是一種有效的治療方法。