中青年人群血尿酸水平與非酒精性脂肪性肝病及頸動脈粥樣硬化的相關性

徐 琦,趙冬暉,張玲玲,王 旭,王泰蓉

(1.上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院 健康管理科,上海,200080; 2.上海市統計局,上海,200041;3.上海交通大學醫學院基礎醫學院病理學系,上海,200025; 4.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院 健康管理科,上海,200020)

近年來，隨著人們生活水平的提高，血尿酸(SUA)水平、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率以及心腦血管疾病患病率均呈逐步升高的趨勢。SUA是人體嘌呤代謝的產物，而高尿酸血癥(HUA)是因代謝異常導致的常見的代謝性疾病，目前其患病率呈年輕化、普遍化的趨勢。研究[1]顯示SUA升高與NAFLD發病風險呈正相關。目前，研究[2]比較認可的NAFLD發病機制是“二次打擊”學說，其中HUA被認為是導致NAFLD發生的重要原因。SUA水平的升高亦可增加心腦血管疾病的患病風險[3]。頸動脈粥樣硬化(CAS)是頸內動脈病變的病理基礎，與心腦血管疾病的發生、發展密切相關，是無癥狀患者心腦血管疾病風險的有效預后評估指標[4]。本研究探討中青年人群中不同SUA水平對NAFLD及CAS的影響，分析SUA水平在NAFLD及CAS發生、發展中的作用，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3—6月參加健康體檢的在職職工1 274例為研究對象，其中男932例，女342例，年齡22～64歲，平均(38.61±10.45)歲。納入標準:有完整實驗室檢測數據及肝臟和頸動脈超聲檢查報告者。排除標準:① 合并酒精性肝病、病毒性肝炎或其他導致脂肪肝的慢性肝臟疾病者;② 合并甲狀腺功能減退、庫欣氏綜合征、藥物(胺碘酮、糖皮質激素)使用等可導致脂肪肝的患者;③ 合并嚴重的肝功能不全、腎功能不全、心臟疾病、肺臟疾病者;④ 合并肝臟及其他系統惡性腫瘤者;⑤ 合并其他影響全身代謝狀態的情況，如妊娠、哺乳等者;⑥ 數據不完整者。

1.2 研究方法

收集患者的一般檢查資料(身高、體質量、血壓)、實驗室檢查指標[空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂4項、肝功能、腎功能、血常規、尿常規等]、儀器檢查結果(心電圖、腹部超聲、頸部血管超聲)。

1.3 診斷標準

① HUA:SUA≥420 μmol/L[5]。② FBG升高:FBG≥6.1 mmol/L;HbA1c升高:HbA1c≥6.5%[6]。③ 血脂異常:總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L,甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)≤1.0 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L,存在其中任意1項即為脂代謝異常[7]。④ NAFLD診斷標準:符合中華醫學會肝臟病學分會2010年修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[8]標準。⑤ 頸部血管超聲診斷標準:頸動脈內膜中層厚度(CIMT)≥1.0 mm為內膜增厚;頸動脈斑塊:CIMT≥1.5 mm,或血流充盈缺損。若受檢者同時存在斑塊和內膜增厚，僅統計斑塊，不再統計內膜增厚。頸動脈粥樣硬化:存在頸部血管斑塊和(或)CIMT≥1.0 mm[9]。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 SUA水平與性別、年齡的關系

除60～64歲年齡組外，其他各年齡段男性SUA水平均高于女性，差異有統計學意義(P<0.01),其中男性SUA水平隨年齡增長呈遞減趨勢，女性SUA水平隨年齡增長而呈遞增趨勢。見表1。

表1 SUA與性別、年齡的關系

2.2 不同性別受檢者各年齡段HUA檢出率比較

1 274例受檢者共檢出HUA 453例，總檢出率為35.56%;男性HUA總檢出率為43.56%,女性HUA總檢出率為13.74%,差異有統計學意義(P<0.01);各年齡段男性HUA檢出率均高于女性，其中≤40歲、41～49歲的男性與女性HUA檢出率差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 不同性別各年齡段的HUA檢出率[n(%)]

2.3 SUA水平與實驗室相關指標的關系

SUA水平與FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C呈顯著正相關(r=0.113、0.092、0.130、0.431、0.202,P≤0.001)，與HDL-C呈顯著負相關(r=-0.365,P<0.001)。

2.4 按照四分位分組的SUA水平與實驗室相關指標的比較

進一步按照SUA水平四分位進行分組，發現Q1～Q4組中男性和女性人群隨著SUA水平的升高,TC、TG、HDL-C、LDL-C逐漸趨向異常，特別是Q4組與Q1組的差異有統計學意義(P<0.05)。見表3、表4。

表3 男性不同SUA水平與實驗室相關指標的比較

表4 女性不同SUA水平與實驗室相關指標的比較

2.5 不同SUA水平與血糖、脂肪代謝異常、NAFLD和CAS的相關性

男性中FBS升高比率、脂肪代謝異常比率、NAFLD檢出率和CAS檢出率分別為10.62%、40.02%、55.69%、13.52%,女性中分別為2.92%、15.79%、17.25%、1.75%。多因素Logistic回歸分析顯示，隨著SUA水平的升高，脂代謝異常、NAFLD、CAS的發生風險均增高，除男性CAS組外，脂代謝異常、NAFLD、CAS發生風險都是Q4組最高。

校正其他因素后，以Q1組為參照組，男性Q4組的脂代謝異常和NAFLD患病風險分別增加221.5%(OR=3.215,95%CI為2.154～4.798)、216.3%(OR=3.163,95%CI為1.999～5.005),男性Q3組的CAS患病風險增加87.9%(OR=1.879,95%CI為1.031～3.426);女性Q4組的脂代謝異常患病風險增加169.8%(OR=2.698,95%CI為1.105～6.587)。見表5、表6。

表5 不同SUA水平與血糖、脂肪代謝異常的相關性

表6 不同SUA水平與NAFLD、CAS的相關性

3 討 論

SUA水平受年齡、性別、種族、遺傳、飲食習慣、藥物、環境等多種因素影響，目前中國HUA呈現高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內陸的發展趨勢[5,10]。本研究中，年齡低于60歲的患者中，男性SUA水平高于女性，其中男性中≤40歲患者的SUA水平最高，女性SUA則隨年齡增長而逐漸上升。HUA總檢出率為35.56%,各年齡段的男性HUA的患病風險均高于女性，其原因可能與中青年女性雌激素水平較高有關，而雌激素有促進 SUA排泄的相關作用，從而導致男性SUA水平高于女性[11]。

本研究發現SUA水平與TC、TG、LDL-C呈顯著正相關，與HDL-C呈顯著負相關。進一步按照SUA水平四分位進行分組，隨著SUA水平的升高,TC、TG、HDL-C、LDL-C逐漸趨向異常，特別是Q4組與Q1組的差異性較大。多因素Logistic回歸分析顯示，隨著SUA水平的升高，脂代謝異常、NAFLD的患病風險明顯增高，以Q1組為參照組，男性Q4組的脂代謝異常和NAFLD患病風險分別增加221.5%、216.3%,女性Q4組脂代謝異常患病風險增加169.8%。

研究[12]顯示,SUA水平升高可抑制脂蛋白脂肪酶的活性，加重了脂代謝異常。SUA水平升高與NAFLD發病風險呈正相關，即使對性別、年齡及其他代謝相關指標進行了校正，這種關系仍然存在[1]。正常范圍內的SUA水平升高也可能是NAFLD的獨立危險因素[13]。SUA水平的升高會加重胰島素抵抗，增強炎癥反應，促進線粒體和內質網的氧化應激，誘導果糖代謝，這或許是增加NAFLD發生及進展風險的可能機制[14]。此外,SUA水平升高可直接引發脂肪酸合成酶和乙酰輔酶A羧化酶1的高表達，導致脂肪的生成并在肝部堆積[15]。

研究[5]顯示,SUA水平與心腦血管疾病危險因素及心腦血管疾病密切相關。HUA是多種心血管危險因素及相關疾病(代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件等)的獨立危險因素。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，隨著SUA水平的升高，男性Q3組的CAS患病風險增加87.9%。鑒于女性統計數據較少，其結論需要在后續研究中進一步驗證。SUA水平升高引起CAS患病風險增加的可能機制[16-17]有:① 高尿酸可以減少一氧化氮的產生并降低其生物利用率，促進活性氧的產生，導致內皮細胞功能障礙;② 高尿酸可以導致多種炎癥因子的釋放，促進炎癥反應;③ 高尿酸可以引發低密度脂蛋白氧化;④ 高尿酸可促進血管平滑肌細胞增殖，導致血管內膜增生。上述作用都可以促進動脈粥樣硬化的形成。

研究[18-19]認為NAFLD在有代謝綜合征的人群中患病率高，可能與心腦血管疾病有共同的危險因素。在臨床上,NAFLD更傾向于合并肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常和高血壓等心腦血管疾病危險因素的患者，而且NAFLD患者最常見的死亡原因是心血管疾病相關死亡[20]。本研究中，中青年男性的NAFLD患病風險高于CAS,可能與研究對象以中青年為主以及病程相對較短而不足以形成CAS有關。研究[21-23]報道SUA與糖代謝密切相關，本研究也發現SUA水平與FBG、HbA1c呈正相關。進一步按照SUA水平四分位進行分組，發現隨著SUA水平的升高，中青年女性FBG有升高,HbA1c亦輕度升高;男性則表現為FBG、HbA1c均在較高水平，較女性明顯增高，而生活方式不良可能是主要原因，而不同SUA水平與糖代謝的相互影響并不顯著。本研究為回顧性橫斷面研究，未將SUA水平結合年齡、病程等對NAFLD及CAS的發病關系進行縱向分層研究，后續研究中需加強。

綜上所述，中青年人群SUA水平與FBG、脂代謝異常、NAFLD和CAS患病率均顯著相關，且男性患病風險顯著高于女性。中青年男性是防治NAFLD和早期CAS的重點人群，需做好健康宣教，督促其改善生活方式，指導其積極、有效地開展健康管理。