二甲雙胍可能通過(guò)Hippo-YAP 通路抑制HER-2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖和促進(jìn)凋亡

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。臨床上通過(guò)腫瘤細(xì)胞的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體－2（HER2）和Ki67增殖指數(shù)將乳腺癌患者分為4 種類型：Luminal A 型（ER+、PR+、HER2-），Luminal B型（ER+、PR+、HER2+），HER2過(guò)表達(dá)型（ER-、PR-、HER2+）和三陰性乳腺癌（ER-、PR-、HER2-）。在乳腺癌患者中，HER2陽(yáng)性的患者約占到20%～30%。相較于其他類型的乳腺癌，HER2陽(yáng)性乳腺癌進(jìn)展速度更快、惡性程度更高，同時(shí)也更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后情況相對(duì)較差。針對(duì)HER2的靶向治療，無(wú)論是針對(duì)胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體類；如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及抗體－藥物結(jié)合體T-DM1，還是針對(duì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶抑制劑；如拉帕替尼、諾拉替尼及阿法替尼等，都能有效地降低死亡風(fēng)險(xiǎn)或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但在靶向治療中還是4位患者中就有一位會(huì)復(fù)發(fā)，研究表明聯(lián)用結(jié)合HER2不同部位的帕妥珠單抗及選用抗體－藥物結(jié)合體T-DM1可進(jìn)一步提高療效，但部分患者原發(fā)性的耐藥以及大部分患者治療1年左右出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，仍然成為治療的瓶頸。

糖尿病與乳腺癌的發(fā)生有著復(fù)雜的關(guān)系。患糖尿病的女性與沒(méi)有糖尿病的女性相比，前者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加15%～20%，二甲雙胍作為臨床治療2型糖尿病的常用降糖藥，在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)具有一定的抗腫瘤作用，例如胃癌、食道癌和肺癌。尤其在乳腺癌中，大量數(shù)據(jù)分析表明，二甲雙胍能顯著降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)乳腺癌患者的生存時(shí)間。其機(jī)制可能與二甲雙胍可降低乳腺癌合并糖尿病患者的血糖水平，改善患者胰島素抵抗，發(fā)揮抑癌作用有關(guān)，另外，也有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還可以直接作用于乳腺癌細(xì)胞株MCF7，下調(diào)mTOR 信號(hào)通路，影響其增殖和遷移。……