宮頸長度聯合PAMG-1、fFN檢測對先兆早產孕婦早產的預測價值及其危險因素分析*

牟瑩瑩，侯玉嬌，王 偉

(山東省濰坊市婦幼保健院產科 261011)

早產是指產婦在妊娠28～37周活產分娩，此時胎兒各器官、系統尚未完全發育成熟，導致其出生后抵抗力和免疫力低下，容易引發新生兒呼吸系統及血液系統疾病，甚至造成新生兒智力障礙或死亡[1-2]。因此，探討影響早產的高危因素，對妊娠結局進行早期預測并合理干預，是降低早產率的有效措施。目前臨床上普遍采用經陰道超聲檢測宮頸長度(cervical length，CL)對孕婦進行產前評估[3]。此外，宮頸分泌物胎兒纖維連接蛋白(fetal fibronectin，fFN)[4]及胎盤α1-微球蛋白(placental α1-microglobulin，PAMG-1)[5]均對孕婦早產具有一定的預測價值。因此，本研究旨在探討CL、fFN、PAMG-1聯合預測先兆早產孕婦早產的價值，從而為臨床制訂干預措施提供理論指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月至2021年2月于本院進行產前超聲檢查并被診斷為先兆早產的孕婦409例作為研究對象，年齡21～34歲，平均(28.64±5.91)歲；孕周28～36周，平均(32.73±3.71)周。納入標準：(1)孕周28～36周，出現至少10 min/次宮縮；(2)宮口擴張小于4 cm，無陰道出血；(3)單胎孕婦；(4)患者臨床資料完整，本人及家屬知情同意。排除標準：(1)胎兒畸形；(2)雙胎妊娠；(3)存在既往早產史。

1.2 方法

1.2.1CL檢測

利用飛利浦EPIQ5 B對納入研究孕婦行陰道超聲檢查：孕婦排空膀胱，取截石位，將涂有耦合劑的超聲探頭(頻率為5～9 MHz)置入孕婦陰道內，緩慢轉動探頭以避免宮頸受壓，至矢狀切面調整圖像質量以顯示宮頸內口和宮頸外口，采用GE Voiuson E10 超聲儀測量二者間的距離，共測量3次，以測量最短值作為CL。

1.2.2PAMG-1檢測

采用試劑盒(北京金斯爾醫療用品有限公司)檢測孕婦陰道分泌物PAMG-1，取孕婦膀胱截石位，充分暴露宮頸，將無菌拭子置于孕婦陰道穹窿部10～15 s，采集陰道分泌物后立即轉移至試劑瓶中，將測試條白色部分浸入，10 min后取出并讀取結果。同時出現質控線及反應線為PAMG-1陽性，僅出現一條線為陰性。

1.2.3fFN檢測

采集陰道分泌物(同1.2.2)并將無菌拭子置于緩沖液中，采用fFN快速測試條(ADEZA，美國)和酶聯免疫吸附法檢測fFN。fFN水平超過50 ng/mL定義為陽性，反之為定義為陰性。

1.3 妊娠結局追蹤

記錄先兆早產孕婦妊娠結局，并根據是否發生早產將其分為足月組和早產組。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 孕婦早產情況及CL、PAMG-1、fFN檢測結果

409例先兆早產孕婦中，232例(56.72%)出現早產。與足月組比較，早產組CL顯著降低，而PAMG-1陽性率、fFN陽性率顯著升高，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組CL、PAMG-1、fFN檢測結果比較

2.2 不同指標聯合檢測對早產的預測價值

CL與PAMG-1、fFN聯合預測先兆早產孕婦早產結果顯示，聯合檢測預測早產的靈敏度、特異性、準確性、陽性預測值、陰性預測值、正似然比及Youden指數均高于其他兩兩組合，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同指標聯合對早產的預測價值

2.3 影響先兆早產孕婦早產的單因素分析

單因素分析結果顯示，孕婦羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎兒宮內窘迫、胎兒生長受限是早產的影響因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響先兆早產孕婦早產的單因素分析

2.4 孕婦早產Cox比例風險模型分析

以先兆早產孕婦是否早產為因變量，將單因素分析中P<0.05的因素作為自變量進行Cox比例風險模型分析。結果顯示，孕婦PAMG-1陽性、fFN陽性、羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎兒生長受限為發生早產的獨立危險因素，而CL是發生早產的保護因素(P<0.05)。

2.5 早產風險預測模型建立

以先兆早產孕婦發生早產的影響因素構建預測模型：預測值=EXP[7.341-1.046(羊水過多)-1.454(子癇前期)-1.145(妊娠期糖尿病)-1.547(妊娠期高血壓)-0.939(胎兒生長受限)+0.787(CL)-1.457(PAMG-1陽性)-0.928(fFN陽性)]/1+EXP[7.341-1.046(羊水過多)-1.454(子癇前期)-1.145(妊娠期糖尿病)-1.547(妊娠期高血壓)-0.939(胎兒生長受限)+0.787(CL)-1.457(PAMG-1陽性)-0.928(fFN陽性)]。其中羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎兒生長受限、PAMG-1陽性、fFN陽性根據是否發生賦值為“是=1，否=0”，CL賦值為“>30 mm=0，≤30 mm=1”。

2.6 模型評價

通過繪制ROC曲線對早產預測模型進行評價，預測模型曲線下面積(area under curve，AUC)為0.874，預測靈敏度為88.90%，特異度為85.40%，準確率為87.47%。預測模型內部驗證校準圖標準曲線與預測曲線貼合較好，提示預測孕婦早產情況與實際觀測的情況存在良好的一致性，見圖1、2。

圖1 預測孕婦早產的ROC曲線

圖2 預測模型內部驗證校準圖

3 討 論

早產是造成圍生兒出現呼吸窘迫綜合征、智力發育遲緩、腦癱及死亡的主要誘因[6]，因此，盡早對先兆早產或早產高危孕婦群體做出科學預測，并采用合理干預措施，對于降低臨床早產率及提高新生兒質量具有重要意義。

妊娠期宮頸改變是孕婦分娩的重要標志，CL是保障胎兒發育至足月的重要前提，產婦分娩前可見CL明顯縮短，繼而發生宮縮，從而有效預測孕婦早產及分娩時間[7]。研究[8-9]表明，20%以上的早產高危孕婦在孕20周時宮頸縮短，其中超過95%的孕婦在34周之前早產。尚新彤等[4]研究發現，CL≤25 mm的孕婦發生早產的風險較CL>25 mm的孕婦顯著提高。DUDLEY等[10]對600例初產婦進行CL測量并追蹤妊娠結局，結果顯示，CL與早產風險呈負相關關系，早產風險隨宮頸縮短而增加。本研究結果顯示，與足月組孕婦比較，早產組孕婦CL顯著降低，提示孕婦CL降低將增加早產風險。fFN是主要由絨毛滋養層細胞分泌的細胞外基質蛋白，在胎盤絨毛膜與蛻膜的粘附中起重要作用[11]。妊娠20周前胎膜與蛻膜連接并不緊密，陰道及宮頸分泌物中仍能檢測到fFN；妊娠22～35周，絨毛膜與胎膜逐漸融合，阻止了fFN釋放，陰道及宮頸分泌物fFN含量應少于50 ng/mL，若宮頸分泌物檢測結果呈陽性，則提示子宮下部的胎膜和蛻膜分離或子宮蛻膜及絨毛膜界面蛋白發生進行性水解破壞[12]。BASTEK等[13]的研究表明，陰道分泌物fFN與孕婦妊娠結局相關，妊娠22～35周陰道分泌物中fFN陽性可預測早產。袁立昭等[14]的研究結果顯示，早產孕婦宮頸分泌物fFN含量較足月組孕婦高，宮頸分泌物fFN檢測可作為預測孕婦早產的依據之一。KUHRT等[15]的研究表明，妊娠22～27+6時檢測fFN可準確預測妊娠<30周時自然早產的發生情況，并且在檢測fFN的同時，還應考慮CL和孕婦既往病史，從而提高預測效能。DAWES等[16]通過對比fFN、PAMG-1等陰道標志物在臨床實踐中的應用價值發現，當fFN臨界值取200 ng/mL時,fFN≥200 ng/mL者的7 d早產率高于<200 ng/mL者,有先兆早產癥狀的孕婦7 d早產率與fFN呈顯著正相關。PAMG-1是一種糖蛋白，由淋巴細胞分泌產生，在胎膜早破孕婦宮頸分泌物中的含量增加，對胎膜早破及早產均具有一定的預測價值[17]。本研究結果顯示，早產組fFN、PAMG-1陽性比例分別為46.12%和43.10%，顯著高于足月組(4.52%,12.99%)，與既往研究結果一致，提示宮頸分泌物fFN、PAMG-1陽性結果對先兆早產孕婦早產具有一定的預測價值。

大量的臨床研究[18-19]結果顯示，CL聯合fFN檢測對早產預測價值高于單獨檢測。基于以上研究結果，本研究探討了CL聯合PAMG-1、fFN檢測對早產的預測效能，結果顯示聯合檢測預測孕婦早產的靈敏度(94.81%)、特異性(98.50%)、準確性(96.56%)、陽性預測值(89.31%)、陰性預測值(65.03%)、正似然比(5.10)及Youden指數(0.887)均高于其他兩兩組合預測效果，提示CL聯合PAMG-1、fFN檢測對早產預測具有較高的準確度，對臨床制定干預保胎措施具有指導意義。

本研究分析了影響先兆早產孕婦早產的危險因素，結果顯示，羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎兒宮內窘迫、胎兒生長受限及CL、PAMG-1、fFN均可能為導致孕婦早產的影響因素。進一步通過Cox比例風險模型分析發現，孕婦PAMG-1陽性、fFN陽性、羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎兒生長受限為發生早產的獨立危險因素，而CL是早產發生的保護因素。羊水過多、妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓均為早產發生的重要原因，妊娠期高血壓孕婦小動脈的痙攣性收縮易導致胎盤及子宮血流量減少和胎兒營養物質供應不足，嚴重影響胎兒發育[20]，而妊娠期糖尿病將增加發生妊娠期高血壓的風險，從而導致孕婦早產。基于影響早產的危險因素，本文建立了早產風險預測模型，該模型AUC為0.874，預測靈敏度為88.90%，特異度為85.40%，準確率為87.47%，內部驗證校準圖結果顯示標準曲線與預測曲線貼合較好，提示提示預測孕婦早產情況與實際觀測的情況存在良好的一致性。

綜上所述，CL、PAMG-1、fFN對孕婦早產具有一定的預測價值，三者聯合檢測可提高預測效能。出現PAMG-1陽性、fFN陽性、CL減少、羊水過多、子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎兒生長受限的孕婦，發生早產的風險更高，臨床應及時對該類孕婦采取干預措施，以降低早產率，提高新生兒質量。