慢性髓系白血病ABL激酶區突變患者格列衛聯合阿糖胞苷的療效及預后分析*

楊 歡，劉 揚，陳相言，文 明，劉 徽

(四川省廣安市人民醫院風濕免疫與血液內科 638000)

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種克隆性惡性疾病，目前臨床上一般采用干擾素、白消安等藥物進行治療，但治療效果并不明顯。雖然在臨床上CML并不常見，但是倘若發病就會嚴重威脅患者的生命[1]。有研究顯示，格列衛和阿糖胞苷可能對CML具有較好的治療效果[2]。格列衛屬于人工合成的酪氨酸激酶抑制劑，可使表達BCR/ABL的造血細胞停止凋亡。阿糖胞苷屬于嘧啶類抗代謝藥物，當細胞處于增殖期時，可直接作為DNA聚合酶的競爭性抑制劑，從而對DNA的合成產生抑制作用，影響白血病細胞增殖?？紤]到此藥物具有較好的耐受性和溫和作用[3]，本文將阿糖胞苷聯合格列衛用于治療CML ABL激酶區突變患者，觀察治療后的臨床效果及對患者生存預后的影響，以期為臨床治療CML ABL激酶突變提供有利依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月至2021年6月本院收治的271例CML ABL激酶區突變患者作為研究對象。納入標準：(1)均符合《血液病診斷及療效標準》[4]；(2)未合并嚴重的心、腦、肝、腎功能損傷和其他系統性疾病；(3)對本文所使用的藥物具備耐受性；(4)所有患者或家屬均已簽署知情同意書。排除標準：(1)藥敏檢查顯示對本研究所使用的藥物過敏；(2)哺乳期或妊娠者；(3)患有精神疾病或者意識不清的患者。將患者分為3組，格列衛組69例患者，其中男34例，女35例，年齡24～76歲，平均(40.26±6.51)歲；阿糖胞苷組91例患者，其中男45例，女46例，年齡26～77歲，平均(42.29±5.32)歲；聯合組111例患者，其中男51例，女60例，年齡25～76歲，平均(41.39±6.19)歲。本研究已通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

格列衛組：使用格列衛治療，在治療初期口服格列衛，每天400 mg，分2次服用，之后根據患者的個人臨床癥狀及生化指標隨時調整用藥。阿糖胞苷組：使用阿糖胞苷治療，在治療初期靜脈滴注阿糖胞苷，按照1 kg體重2 mg阿糖胞苷的劑量，每天1次，連續使用14 d之后，根據患者的臨床癥狀調整用藥，當患者的臨床癥狀得到緩解之后，按照1 kg體重1 mg阿糖胞苷的劑量，每天1次，連續使用7 d。聯合組：同時使用兩種藥物，在治療初期時患者口服格列衛，每天服用400 mg，分2次服用，同時靜脈滴注阿糖胞苷，按照1 kg體重2 mg阿糖胞苷，每天1次，持續治療14 d后依據患者生化檢測指標調整藥物使用劑量。

1.3 觀察指標

3組患者隨訪12個月，記錄隨訪期間骨髓細胞遺傳學和血液學的緩解率。(1)完全血液學緩解(CHR)為白細胞計數<10×109，血小板計數<450×109，無不成熟細胞；(2)細胞遺傳學緩解(MCyR)為中期分裂相細胞中1%～<35%表達PH染色體；(3)完全細胞遺傳學緩解(CCyR)為中期分裂相細胞無PH染色體；(4)分子生物學緩解(MMR)為較治療前血小板降低超過50%，但血小板計數<450×109，且脾臟較治療前縮小50%；(5)完全分子生物學緩解(CMR)為中期分裂相細胞中35%～90%表達PH染色體；上述緩解情況使用實時定量聚合酶鏈反應檢測。同時記錄3組患者隨訪12個月期間血液學、細胞遺傳學、分子遺傳學的復發情況和不良反應發生率等。隨訪12個月期間觀察3組患者死亡率和死亡時間、死亡原因(包括疾病進展、腦出血和心力衰竭)。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 觀察隨訪期間3組患者細胞遺傳學和血液學緩解情況

接受6個月、12個月治療后，聯合組患者CHR、MCyR、CCyR、MMR及CMR明顯高于格列衛組和阿糖胞苷組患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組患者血液學和細胞遺傳學緩解情況[n(%)]

2.2 3組患者的復發情況

格列衛組和阿糖胞苷組患者的復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)，聯合組復發率明顯低于格列衛組和阿糖胞苷組(P<0.05)，見表2。

表2 3組患者在隨訪期間的復發率[n(%)]

2.3 隨訪12個月時3組患者的不良反應發生率

格列衛組藥物不耐受、胸腔積液、血小板減少、中性粒細胞減少、皮疹、頭痛、感染、肝功能異常和惡性、嘔吐等不良反應發生率明顯高于聯合組和阿糖胞苷組(P<0.05)，且聯合組的不良反應發生率低于格列衛組和阿糖胞苷組(P<0.05)，見表3。

表3 3組患者在隨訪期間發生的不良反應情況

2.4 3組患者的生存情況

統計隨訪結束后各組患者的生存情況，發現格列衛組患者的死亡率最高(7.24%)，其次為阿糖胞苷組(6.59%)，但是兩組相比差異無統計學意義(P>0.05)；聯合組患者在隨訪期間的死亡率(1.80%)明顯低于格列衛組和阿糖胞苷組(P<0.05)，見表4。

表4 3組患者在隨訪結束后的生存情況(n)

3 討 論

CML在臨床上屬于惡性克隆性疾病，全球發病率為1.6～2.0/10萬，且我國CML發生率較西方國家更加年輕化，中位發病年齡為45～50歲，而西方國家為67歲。臨床將CML分為慢性期、無癥狀期、加速期和急變期4個時期，而多數CML患者發病時多為慢性期，主要癥狀為脾大、多汗、食欲不振和上腹部不適等情況，若未得到及時治療進入急性期會威脅患者生命，對患者的健康造成嚴重影響[5-8]。目前臨床主要采用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物治療CML或采用造血干細胞移植、放射治療或脾切除等，但進入急性期的患者應按照急性期白血病治療方案治療，但此時的緩解率較低[9-10]。有研究發現，CML患者發病過程中，ABL激酶區會發生突變，對治療效果造成了嚴重影響，從而加重了病情的惡化[11]。研究顯示，格列衛聯合阿糖胞苷治療CML，可對BCR/ABL起到明顯抑制作用，抑制ABL激酶區的突變，從而提高治療效果，改善臨床預后[12-13]。

本研究發現，聯合組治療6個月、12個月時患者CHR、MCyR、CCyR、MMR及CMR明顯高于格列衛組和阿糖胞苷組，與上述報道結果相似。本研究顯示，聯合組在隨訪6、12個月期間細胞遺傳學、分子遺傳學和血液學的復發率明顯低于格列衛組和阿糖胞苷組，且聯合組的不良反應發生率也明顯低于單獨用藥的兩組，說明格列衛聯合阿糖胞苷治療CML ABL可有效降低疾病的復發率，提高治療效果。本研究還發現，聯合組患者不良反應發生率明顯低于單獨用藥的兩組，而3組患者均出現不良反應，但聯合組患者不良反應發生率低。由此可見，格列衛聯合阿糖胞苷治療能夠顯著降低患者的不良反應發生率，提高患者的生存質量。

本研究顯示，格列衛組患者在隨訪期間的死亡率最高，為7.24%，與阿糖胞苷組(6.59%)比較無差異，但聯合組患者的死亡率僅為1.80%，與其他兩組比較有明顯差異；此外，格列衛組死亡的5例患者中，2例死因為疾病進展、1例為腦出血、1例為感染、1例為心力衰竭。阿糖胞苷組死亡的6例患者中，3例死因為疾病進展、2例為感染、1例為心力衰竭。聯合組2例患者的死因分別是疾病進展和心力衰竭。由此可見，格列衛聯合阿糖胞苷治療能夠顯著提高患者的生存率。由于死于疾病進展的患者較多，臨床醫師應當密切觀察患者的臨床癥狀，定期檢測患者的臨床指標，一旦發現患者有異常的情況發生，應該立即對患者采取相應的急救措施，挽救患者的生命[14-17]。

綜上所述，格列衛聯合阿糖胞苷治療CML ABL激酶區突變患者能夠顯著提高其生存質量和生存率，值得推廣應用。