PCOS患者抗苗勒管激素與胰島素代謝指標的相關性研究*

唐雪原，周冬梅，馬雁南，朱 騫，黃艷紅

(西安國際醫學中心醫院生殖內分泌科，西安 710001)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見的婦科內分泌代謝性疾病，在臨床上以雄激素過高的臨床或生化表現、持續無排卵、卵巢多囊改變為特征，常伴有胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和肥胖，患病率為5%～10%[1-2]。抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)是近十年來在生殖健康領域最受關注的激素指標，是由2個相對分子質量為72 000的二聚體單體組成，通過二硫鍵連接的同源糖蛋白，屬于轉化生長因子-β超家族成員，有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型3種受體，起生物學作用的主要是Ⅱ型受體。女性AMH的合成來源于卵泡發育早期的卵泡顆粒細胞，是卵泡成熟調控至關重要的激素[3]。體重指數(body mass index，BMI)是PCOS患者的一項重要監測指標，雖然肥胖是PCOS的已知風險因素，但并非所有肥胖女性都會發展為PCOS，也不是所有患有PCOS的女性都肥胖[4]。有研究報道BMI與AMH呈正相關[5]，也有一些研究發現BMI與血清AMH水平呈負相關[6]。臨床上觀察到，偏瘦的PCOS患者往往血清AMH水平更高。目前對PCOS患者BMI與血清AMH關系的研究，尤其是對非超重型PCOS患者的研究較少。本研究將對其相關性進行分析，并比較超重與非超重兩種表型的PCOS患者血中激素水平和胰島素水平，為PCOS病因的尋找及管理策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月至2021年6月于本院生殖內分泌科就診的診斷為 PCOS的患者126例，年齡18～36歲，平均(26±4)歲；并收集同時期同年齡段的備孕女性40例作為對照組，年齡20～34歲，平均(27±3)歲。PCOS的診斷標準參照鹿特丹標準[7]，符合以下3條中的任意2條：(1)高雄激素的臨床表現和(或)高雄激素血癥；(2)稀發排卵或無排卵；(3)卵巢多囊樣改變(單側或雙側卵巢 2～9 mm，卵泡數≥12個)或卵巢體積≥10 mm3(卵巢體積=0.5×長×寬×厚)。并排除其他引起排卵障礙或高雄激素生化/臨床表現的疾病。

入組患者均測量身高和體重，計算BMI。參照亞洲成人BMI對PCOS患者進行分組，BMI<23 kg/m2為非超重組，BMI≥23 kg/m2為超重組，并將兩組血清激素水平和代謝指標進行分析比較。所有患者3個月內無激素類藥物應用史，并均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1生殖內分泌激素測定

所有入組者均于月經周期第2～5天(閉經者日期不限)，采集肘靜脈血，采用化學發光法測定卵泡刺激素 (FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)、催乳素(PRL)、AMH水平，試劑盒購自美國Beckman公司。

1.2.2生化指標測定

過夜禁食禁飲8～12 h后，次日清晨空腹取肘靜脈血，檢測空腹血糖(FBG)和空腹胰島素(FINS)水平，并在75 g葡萄糖負荷后60、120及180 min再次分別采血，測血糖和胰島素水平。胰島素水平測定采用化學發光法，血糖水平測定采用己糖激酶法，試劑盒由美國Beckman公司提供。計算穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖 (mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5。胰島素抵抗的診斷依據：空腹胰島素水平超過正常值；胰島素分泌高峰后移：胰島素水平3 h未降至正常；任何一個時間點的測定值超過基線10倍以上。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 PCOS組與對照組各項指標比較

PCOS組AMH、LH、LH/FSH、E2、T水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 PCOS組與對照組各項指標比較

2.2 非超重組和超重組各項指標比較

非超重組血清AMH、LH水平顯著高于超重組，而血清T、FBG、FINS、HOMA-IR顯著低于超重組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 非超重組和超重組各項指標比較

2.3 相關性分析

2.3.1BMI與血清AMH、LH、T水平的相關性分析

BMI與血清AMH水平呈負相關(r=-0.414)，差異有統計學意義(P<0.05)；血清AMH水平與血清LH水平(r=0.346)、血清T水平(r=0.310)呈正相關，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3.2BMI與 HOMA-IR、FBG、FINS的相關性分析

BMI 與FBG(r=0.431)、FINS(r=0.646)、HOMA-IR(r=0.682)呈正相關，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 胰島素抵抗發生的相關因素logistic 回歸分析

將年齡、BMI、AMH、LH、T、DHEAS、FBG、FINS、HOMA-IR納入多因素logistic回歸分析，結果發現血清DHEAS水平和HOMA-IR是PCOS患者胰島素抵抗發生的獨立危險因素(OR>1，P<0.05)，見表3。

表3 胰島素抵抗發生的相關因素logistic 回歸分析

3 討 論

PCOS是育齡期女性最常見的婦科內分泌代謝紊亂的疾病。這種疾病的病因可以歸因于遺傳和生活方式等因素[8]。近年來的研究發現，PCOS患者血清AMH水平顯著升高[3]。本研究也發現PCOS患者的血清AMH水平顯著高于對照組。另外，本研究還發現PCOS組的血清E2水平顯著高于對照組，其原因可能是增高的雄激素在外周組織轉變為雌酮，降低的性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)也可使游離E2水平相對增高，加之小卵泡分泌一定量的雌激素，形成高雌激素血癥。高雌激素對下丘腦和垂體產生異常負反饋調節，導致LH持續增高但不能形成月經中期的LH峰，促使卵泡閉鎖、無排卵[9]。

目前關于瘦型PCOS患者的研究較少，瘦型PCOS女性群體是一個獨特的群體，與肥胖的PCOS患者相比，她們有不同的表型、代謝、血液學和神經學特征[10]。本研究參照亞洲成人BMI以23 kg/m2為分組標準進行比較。臨床上觀察到，瘦型PCOS患者往往血清AMH水平更高，本研究也發現非超重組的血清AMH、LH水平顯著高于超重組，且BMI與血清AMH水平呈顯著負相關。國內外的一些研究也發現BMI與血清AMH水平呈負相關[11-12]。本研究中PCOS患者的血清LH水平與AMH水平呈正相關，因此高LH水平也是促使非超重組PCOS患者AMH水平較高的因素之一。有研究發現，LH可促使顆粒細胞分泌更多的AMH[12]。體外研究發現給PCOS患者的顆粒細胞加入LH 進行培養，其AMH水平增加4倍[13]。據此推測，血清高LH、高AMH水平可能是非超重型PCOS患者的生化特征，與下丘腦-垂體功能障礙相關。有研究發現人格和情緒障礙可能會導致瘦型PCOS患者下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamic pituitary ovary，H-P-O)的激活和干擾，在這些瘦型PCOS患者中，較高水平的β-內啡肽與情緒變化有關,β-內啡肽刺激LH釋放，因此，瘦型PCOS患者的血清LH水平高于肥胖的PCOS患者[14]。而超重的PCOS患者可能還有其他病因，超重組血清AMH水平較低的原因可能包括：肥胖影響AMH代謝，肥胖降低卵巢儲備，肥胖與卵巢功能紊亂有關，肥胖和胰島素抵抗對卵巢顆粒細胞功能有負面影響[6]。

PCOS患者常伴有胰島素抵抗，尤其是肥胖患者。許多研究表明胰島素抵抗伴有代償性高胰島素血癥，后者可抑制肝臟合成SHBG，刺激卵巢和腎上腺分泌雄激素,使血循環中游離雄激素增多，導致卵泡發育和成熟障礙[9]。本研究也發現超重組的血清T水平、FBG、FINS水平和 HOMA-IR顯著高于非超重組，BMI與FBG、FINS、HOMA-IR呈正相關，差異有統計學意義；高血清DHEAS水平和高HOMA-IR是導致胰島素抵抗的獨立影響因素，但BMI不是，所以并非所有肥胖女性都會發展為PCOS。而部分非超重的PCOS患者也伴有胰島素抵抗，一些研究提示出生前暴露于高雄激素的環境能夠降低出生后胰島素敏感性[15]，非超重的PCOS患者可能由此原因導致胰島素抵抗，所以對于非超重型的PCOS患者也需關注其胰島素代謝情況。

綜上所述，非超重型的PCOS患者有著與超重型不同的表型、內分泌代謝特點，隨著PCOS患者BMI的增加胰島素抵抗水平相應增強，而血清AMH水平反而降低，BMI并非PCOS患者胰島素抵抗發生的獨立危險因素。非超重型的PCOS患者以下丘腦-垂體功能障礙為主，可能與其H-P-O軸的激活與干擾有關，所以臨床中要關注非超重型的PCOS患者的心理情緒障礙的問題。另外，部分非超重型的PCOS患者也伴有胰島素抵抗，其發病的原因可能與出生前暴露于高雄激素環境中，所以臨床中也需關注非超重型的PCOS患者的胰島素代謝情況，以期更好地進行管理與治療。