李智煒 賴鏗 李鐵鋼 梁子超 杜雨華 張晉昕

【Fundprogram】 National Science and Technique Major Project of China (2018ZX10715004)

我國(guó)耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)排名全球第二[1]。耐藥結(jié)核病具有治療時(shí)間長(zhǎng)、患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)重[1-3]、預(yù)后差、失訪率高[4]等特點(diǎn)，識(shí)別其不良治療結(jié)局影響因素，有助于減少不良治療結(jié)局的發(fā)生及其引起的潛在傳播風(fēng)險(xiǎn)。既往研究認(rèn)為，合并HIV感染[5]、是否接受高效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)[6]、既往有結(jié)核病治療史[7]均與不良治療結(jié)局的發(fā)生相關(guān)；但也有研究認(rèn)為，既往接受過(guò)耐多藥治療可降低33%的死亡優(yōu)勢(shì)比[8]。另外，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)耐藥結(jié)核病不良治療結(jié)局影響因素的研究還相對(duì)較少，借鑒價(jià)值不足。而國(guó)外此類(lèi)研究多采用logistic回歸模型在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)上對(duì)疾病結(jié)局及其與其他因素的關(guān)系進(jìn)行分析，未能考慮結(jié)局發(fā)生的不同時(shí)點(diǎn)，可能存在方法學(xué)上的不足。因此，筆者以2016—2020年間在廣州市登記治療的耐藥結(jié)核病患者作為研究對(duì)象，采用生存分析的方法探索其出現(xiàn)不良治療結(jié)局的情況及其影響因素，以完善耐藥結(jié)核病患者的治療與管理。

對(duì)象和方法

一、 研究對(duì)象

采用回顧性隊(duì)列研究的方法，在排除了拒絕接受治療和錯(cuò)誤地將治療結(jié)局出現(xiàn)時(shí)間記錄為早于確診時(shí)間的患者的基礎(chǔ)上，從《中國(guó)結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中導(dǎo)出2016年1月1日至2020年12月31日在廣州市胸科醫(yī)院登記治療的677例耐藥結(jié)核病患者病案數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、戶籍、職業(yè)、住址、管理單位、流動(dòng)性(市內(nèi)流動(dòng)、市間流動(dòng)和省間流動(dòng))、耐藥情況(單耐藥/多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥)等；同時(shí)從患者診療病歷、影像及檢驗(yàn)等系統(tǒng)中查詢患者煙酒等不良嗜好發(fā)生情況、空洞情況(無(wú)、有空洞但不在上肺野和有空洞且在上肺野)、合并癥(高血壓、糖尿病、病毒性肝炎等)等信息，并由本院資深專家參與個(gè)體賦值，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。本研究中，多耐藥的比例較低(2.36%，16/677)，不適合單獨(dú)作為一組分析，結(jié)合臨床意義，將其與單耐藥組合并為一組。

二、研究方法

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：耐藥結(jié)核病的診斷和治療結(jié)局的評(píng)價(jià)參照《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[9]和《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[10]等，治療轉(zhuǎn)歸可以分為治愈、完成治療、治療失敗、死亡、失訪和未評(píng)估。

2.相關(guān)定義：(1)不良治療結(jié)局：為除刪失外的所有不利結(jié)局，包括失訪、死亡、治療失敗和因不良反應(yīng)中止治療等[1]。其中，刪失是生存分析中的一個(gè)概念，表示在研究期間因?yàn)槠渌驅(qū)е碌臒o(wú)法觀察到感興趣的結(jié)局事件的患者或在研究結(jié)束時(shí)還沒(méi)有出現(xiàn)結(jié)局事件的患者，在本研究中包括治療成功(即治愈和完成治療)和在治(即未結(jié)案狀態(tài))的患者；(2)隨訪時(shí)間：為患者確診時(shí)間至因上述不利結(jié)局而停止治療時(shí)的間隔?；颊咭坏┐_診為耐藥結(jié)核病，則納入隊(duì)列，定義為起點(diǎn)事件，當(dāng)?shù)谝淮纬霈F(xiàn)不良治療結(jié)局或者刪失時(shí)即為隨訪結(jié)束，定義為終點(diǎn)事件。故每例患者觀察的起始時(shí)間和刪失時(shí)間均不相同。本研究不考慮復(fù)發(fā)的情況，若治愈后再?gòu)?fù)發(fā)則重新納入隊(duì)列進(jìn)行觀察。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

由于初始數(shù)據(jù)集中一些變量(糖尿病、高血壓等)存在缺失值，研究首先在原始數(shù)據(jù)集中選取有完整數(shù)據(jù)的患者進(jìn)行觀測(cè)，即采用生存分析Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行完整數(shù)據(jù)的單因素分析，再以是否發(fā)生不良治療結(jié)局為因變量，將單因素分析中符合條件的因素納入到多因素分析中，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)采用多重填補(bǔ)的方法隨機(jī)填補(bǔ)缺失值，產(chǎn)生500個(gè)填補(bǔ)數(shù)據(jù)集，再使用分析完整數(shù)據(jù)確定的多因素模型分析并匯總填補(bǔ)數(shù)據(jù)集結(jié)果，作為研究結(jié)果的敏感性分析。其中，Cox模型的一般形式為：h(t)=h0(t)exp(β0+β1X1+β2X2+…+βpXp)，式中h(t)表示t時(shí)刻暴露于危險(xiǎn)因素和協(xié)同因素狀態(tài)(X1,X2，…，Xp)的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，β1,β2，…，βp為回歸系數(shù)。若β>0，則風(fēng)險(xiǎn)比(HR)>1，該因素是結(jié)局的危險(xiǎn)因素；若β<0，則HR<1，該因素是結(jié)局的保護(hù)因素；若β=0，則HR=1，該因素是結(jié)局的無(wú)關(guān)因素。

結(jié) 果

一、不良治療結(jié)局發(fā)生情況

677例研究對(duì)象中，將193例治療成功和280例在治患者作為不良治療結(jié)局未發(fā)生組(473例，69.9%)；將204例(30.1%)出現(xiàn)了不良治療結(jié)局的患者作為發(fā)生組，包括13例(6.4%)因發(fā)生不良反應(yīng)停止治療、9例(4.4%)失敗、32例(15.7%)死亡、150例(73.5%)失訪。與未發(fā)生不良治療結(jié)局的患者相比，除性別、職業(yè)分類(lèi)、是否復(fù)治外，兩組患者其他各特征分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。具體見(jiàn)表1。

表1 2016—2020年廣州市耐藥結(jié)核病患者不同特征在兩組患者中的分布情況

二、生存分析

耐藥結(jié)核病累積生存率分析顯示，耐藥結(jié)核病的累積生存率隨著治療時(shí)間的增加而逐漸降低，患者發(fā)生不良治療結(jié)局的中位生存時(shí)間為729 d(圖1)。

注 虛線是參考線，與曲線相交之處是累積生存率為50.0%時(shí)的中位生存時(shí)間，為729 d

續(xù)表1

三、出現(xiàn)不良治療結(jié)局的Cox單因素分析

首先以是否發(fā)生不良治療結(jié)局為結(jié)局變量，對(duì)原始數(shù)據(jù)集中有完整數(shù)據(jù)患者的特征因素采用生存分析Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素分析(表2)。再以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，將單因素分析中符合條件的性別、年齡、戶籍、是否合并糖尿病、耐藥分類(lèi)、流動(dòng)性納入Cox多因素分析模型。多因素分析結(jié)果顯示，廣州市外戶籍、合并糖尿病、省間流動(dòng)和年齡增長(zhǎng)是發(fā)生不良治療結(jié)局的危險(xiǎn)因素，僅耐多藥是保護(hù)因素，而性別因素與之無(wú)相關(guān)性(表3)。對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行多重填補(bǔ)后進(jìn)行敏感性驗(yàn)證分析，最終匯總結(jié)果見(jiàn)表4。其分析結(jié)果與完整數(shù)據(jù)分析的結(jié)果一致。

表2 2016—2020年廣州市耐藥結(jié)核病患者發(fā)生不良治療結(jié)局的Cox單因素分析(基于完整數(shù)據(jù)集)

表3 2016—2020年廣州市耐藥結(jié)核病患者發(fā)生不良治療結(jié)局的Cox多因素分析(基于完整數(shù)據(jù)集)

表4 2016—2020年廣州市耐藥結(jié)核病患者發(fā)生不良治療結(jié)局的Cox多因素分析(基于多重填補(bǔ)數(shù)據(jù)集)

討 論

對(duì)耐藥結(jié)核病患者的有效治療是控制傳染源的有效手段。既往研究多采用logistic回歸分析耐藥結(jié)核病不良治療結(jié)局發(fā)生的影響因素，但忽略了對(duì)治療時(shí)間或隨訪時(shí)間的考慮，以及那些延緩某種結(jié)局發(fā)生速度的因素。也就是說(shuō)，以某因素進(jìn)行分組時(shí)，盡管結(jié)局的發(fā)生率相同，但不同患者到達(dá)該結(jié)局的隨訪時(shí)間差異很大，很可能對(duì)結(jié)局造成影響。以Cox回歸模型為代表的生存分析既考慮了不良治療結(jié)局是否發(fā)生，也考慮了結(jié)局出現(xiàn)的時(shí)間，克服了傳統(tǒng)的logistic回歸分析在此方面的不足，更為全面地反映了治療管理的動(dòng)態(tài)效果。

本研究的不良治療結(jié)局比例(30.1%)高于劉俊萍等[11]對(duì)11個(gè)中國(guó)耐多藥結(jié)核病報(bào)道的不良治療結(jié)局的Meta分析(25%)，表明廣州市耐藥結(jié)核病患者的總體不良治療結(jié)局發(fā)生率較高，需引起重視，加強(qiáng)治療管理。而在出現(xiàn)不良治療結(jié)局的204例患者中，失訪者為150例(73.5%)、死亡者為32例(15.7%)，提示對(duì)于廣州市的耐藥結(jié)核病患者來(lái)說(shuō)，失訪是出現(xiàn)不良治療結(jié)局最主要的問(wèn)題(22.2%，150/677)，與一項(xiàng)薈萃分析(總納入患者數(shù)超過(guò)9000例)顯示的耐藥結(jié)核病患者總體失訪率(23%)一致[12]，這可能與較大年齡、合并其他慢性病、醫(yī)療費(fèi)用高和人口流動(dòng)等因素有關(guān)，也提示降低失訪率從而達(dá)到降低不良治療結(jié)局發(fā)生率是首要的防控措施。另一方面，本研究中死亡患者占比為4.7%(32/677)，顯著低于馬來(lái)西亞(15.3%)[13]的研究報(bào)道，表明我國(guó)廣州市的整體救治水平較高，防控措施有效。另外，本研究的生存曲線下降較為緩慢，中位生存時(shí)間接近730 d，累積生存率基本高于50.0%，反映了廣州市整體不良治療結(jié)局的發(fā)生速度較慢，說(shuō)明目前的防控措施在一定程度上能延緩不良治療結(jié)局的發(fā)生。

本研究以耐藥結(jié)核病患者的不良治療結(jié)局作為研究的陽(yáng)性事件，采用Cox模型探索與不良治療結(jié)局相關(guān)的影響因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡增長(zhǎng)、廣東省外戶籍、省間流動(dòng)、合并糖尿病均是不良結(jié)局發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而耐多藥是不良結(jié)局發(fā)生的保護(hù)因素。雖然本研究中多個(gè)變量存在缺失，但單個(gè)變量缺失率最高不超過(guò)10%，在采用多重填補(bǔ)的方法進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，多重填補(bǔ)匯總發(fā)現(xiàn)的影響因素與僅采用完整數(shù)據(jù)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)的結(jié)果一致，表明研究發(fā)現(xiàn)的影響因素是穩(wěn)定的。

首先，年齡較大患者的機(jī)體免疫能力相對(duì)較差，且相對(duì)年輕群體治療依從性也較低，更容易出現(xiàn)不良治療結(jié)局[14-16]。其次，糖尿病是耐藥結(jié)核病患者發(fā)生不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素已被諸多文獻(xiàn)證實(shí)[17-19]，可能與此類(lèi)患者自身代謝情況異常，體內(nèi)藥物濃度更低，不能達(dá)到有效治療水平，導(dǎo)致療效更差[20]有關(guān)；加之如果糖尿病未能得到較好控制，極易出現(xiàn)各類(lèi)并發(fā)癥，進(jìn)一步降低患者身體狀況和生活質(zhì)量，導(dǎo)致失訪患者較多。再次，廣州市外及省間流動(dòng)也是患者發(fā)生不良治療結(jié)局的危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致患者失訪的重要因素。這與既往研究認(rèn)為耐藥結(jié)核病患者的戶籍和流動(dòng)性與患者延遲診斷和治療及較差的治療依從性密切相關(guān)[21]的結(jié)論一致。這可能是因?yàn)閺V州市于2014年7月建立了本區(qū)域的耐多藥結(jié)核病防控經(jīng)費(fèi)管理辦法，相對(duì)于其他戶籍患者，廣州市戶籍患者可以享受到更多的治療費(fèi)用補(bǔ)貼[22]，這一舉措極大地降低了本地區(qū)耐藥結(jié)核病患者長(zhǎng)期的較高的治療費(fèi)用，提高了患者治療依從性。另外，有研究表明，在HIV感染者的治療過(guò)程中，靜默轉(zhuǎn)移是失訪的重要因素[23]。廣州市流動(dòng)人口眾多，2020年的流動(dòng)人口數(shù)量達(dá)到了全市總?cè)丝诘?7.2%(約880萬(wàn)名)[24]，靜默轉(zhuǎn)移致失訪患者增加難以避免。

最后，耐多藥是患者發(fā)生不良治療結(jié)局的保護(hù)因素。既往研究表明，結(jié)核病患者會(huì)在自覺(jué)癥狀減輕或自我感覺(jué)良好時(shí)自行停止治療[25-27]，這提示我們，患者在疾病嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)更好地遵照醫(yī)囑、配合治療，從而減少不良治療結(jié)局的發(fā)生。耐多藥患者相對(duì)于單耐藥患者病情更為嚴(yán)重，盡管Molie等[28]的研究表明，65.9%的耐多藥患者在強(qiáng)化期治療結(jié)束時(shí)有著較好的治療結(jié)局，但相對(duì)于單耐藥患者，可能癥狀緩解的程度相對(duì)較慢，依然因存在一些明顯的癥狀促使其加強(qiáng)隨訪治療，依從性更好，使得后續(xù)期間不易出現(xiàn)不良治療結(jié)局；而單耐藥患者病情相對(duì)較輕，容易自我認(rèn)知不足，依從性較差，后續(xù)出現(xiàn)不良治療結(jié)局的可能性更高。

本研究也存在一定的局限性：首先，由于合并HIV感染者由專門(mén)的傳染病?？漆t(yī)院收治，故本研究患者均為HIV陰性者，可能會(huì)降低不良治療結(jié)局的發(fā)生率[29-31]，后續(xù)將加以分析。其次，未能對(duì)患者依從性進(jìn)行度量，有待后續(xù)加以研究。

綜上，廣州市耐藥結(jié)核病患者的不良治療結(jié)局發(fā)生率較高，衛(wèi)生相關(guān)部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)耐藥結(jié)核病患者的治療和長(zhǎng)期管理，特別是其中因戶籍所限不能享受本市區(qū)域醫(yī)療統(tǒng)籌優(yōu)惠待遇、無(wú)經(jīng)費(fèi)保障的外省流動(dòng)者，以及合并糖尿病和年齡更大者。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)李智煒：研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析及初稿撰寫(xiě)；賴鏗：采集和整理數(shù)據(jù)，知識(shí)性指導(dǎo)；李鐵鋼和杜雨華：課題溝通和監(jiān)督，行政支持；梁子超：采集和整理收集數(shù)據(jù)；張晉昕：主導(dǎo)整個(gè)課題設(shè)計(jì)及論文初稿修改，獲取研究經(jīng)費(fèi)