明膠乙酰化修飾工藝及其對中藥軟膠囊囊殼的性能影響

王 姣，陳 艷#，劉像龍，張雪桃，何小雨，余英華，王雨琪，史亞軍，趙 鵬，賈曉斌，李 瑾*

明膠乙酰化修飾工藝及其對中藥軟膠囊囊殼的性能影響

王 姣1，陳 艷1#，劉像龍1，張雪桃1，何小雨1，余英華1，王雨琪1，史亞軍1，趙 鵬1，賈曉斌2，李 瑾1*

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西中藥基礎(chǔ)與新藥研究重點實驗室，陜西 西安 712046 2. 中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 211198

為了改善中藥軟膠囊保質(zhì)期內(nèi)的崩解遲緩現(xiàn)象，對囊殼材料明膠進行改性優(yōu)化及性能評估。以乙二胺四乙酸二酐（EDTAD）為酰化劑對明膠進行酰化改性，以復(fù)配明膠制備膠皮，并以崩解時限為評價指標(biāo)比較酰化明膠膠皮與純明膠膠皮的性能、復(fù)配明膠膠皮和純酰化明膠膠皮的性能；在單因素實驗基礎(chǔ)之上，以酰化取代度作為評價指標(biāo)，采用響應(yīng)曲面法對工藝進行優(yōu)化。利用紅外光譜（infrared spectrum，IR）和掃描電子顯微鏡（SEM）分析酰化明膠的結(jié)構(gòu)特征；并分析了膠皮的力學(xué)性能。IR和SEM結(jié)果表明，分子側(cè)鏈上的氨基與EDTAD發(fā)生了乙酰化反應(yīng)，當(dāng)EDTAD/明膠＝1∶15、溫度為43 ℃、pH為9.3時，其取代度為65.4%。采用復(fù)配明膠制備膠皮，當(dāng)明膠/酰化明膠＝10∶1時，崩解時限為18.36 min，機械性能良好。通過優(yōu)化得到的酰化膠皮較好的改善了軟膠囊囊殼的崩解遲緩現(xiàn)象。

明膠；酰化；崩解遲緩；膠皮；軟膠囊囊殼

中藥軟膠囊與傳統(tǒng)劑型相比，具有生物利用度高、掩味性強、溶出度快等優(yōu)點[1-3]。然而構(gòu)成囊殼的主要材料明膠存在的交聯(lián)反應(yīng)使軟膠囊在有效貯存期間易發(fā)生崩解遲緩現(xiàn)象[4-5]。因此，新型囊殼材料的開發(fā)與應(yīng)用已經(jīng)成為研究中藥軟膠囊的一個重要方向。明膠有生物相容性、生物可降解性、凝膠性[6-7]等，其分子側(cè)鏈上帶有氨基、羧基和羥基等多種基團[8]，對這些功能基團進行化學(xué)修飾可有效地改善崩解遲緩現(xiàn)象[9-10]。為了防止明膠作為囊殼材料在使用中發(fā)生崩解遲緩，在眾多化學(xué)修飾方法中發(fā)現(xiàn)采用乙二胺四乙酸二酐（ethylenediamine tetraacetic anhydride，EDTAD）對明膠進行改性，既可以改善崩解遲緩現(xiàn)象，也能提高生物相容性[11]。基于此，本研究主要采用EDTAD對明膠進行酰化改性，為中藥軟膠囊囊殼新型材料提供思路。

1 儀器與材料

1.1 試劑與試藥

明膠（凍力＝240×）、EDTAD、透析袋（截留相對分子質(zhì)量3500），上海源葉生物科技有限公司；碳酸氫鈉、無水乙醇、氫氧化鈉，天津市天力化學(xué)試劑有限公司；甲醛，天津市津東天正精細化學(xué)試劑廠；甘油，山東瑞生藥用輔料有限公司；以上試劑均為分析純；溴化鉀，上海麥克林生化科技有限公司，為光譜級。

1.2 儀器

DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，河南予華儀器有限公司；pHS-3E型pH計，上海雷磁傳感器科技有限公司；Labconco Freezone 4.5L型冷凍干燥機，美國Labconco公司；T-27型傅里葉變換紅外光譜儀，德國布魯克分析儀器有限公司；ZBS-6E型智能崩解試驗儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司；Zeiss Sigma 300掃描電子顯微鏡（SEM），德國卡爾·蔡司股份公司；CMT6103萬能力學(xué)試驗機，美國MTS系統(tǒng)公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 明膠的酰化改性反應(yīng)

參考文獻方法[12]加以微調(diào)，取適量明膠，加蒸餾水配制成明膠溶液；放入恒溫加熱磁力攪拌器中使其溶解；待溶解完全，取出冷卻至室溫；用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至一定范圍；取EDTAD少量多次加入溶液中，滴加NaOH使pH保持穩(wěn)定；并升溫攪拌，反應(yīng)一定時間后裝入透析袋在流動水中透析3 d；透析完成取出并冷凍干燥，即得產(chǎn)品。

2.2 取代度的測定及膠皮的制備

2.2.1 甲醛滴定法 采用甲醛法滴定法[13]測定取代度。稱取適量未酰化明膠，加蒸餾水室溫溶脹后45 ℃水浴溶解，取出冷卻至室溫，用pH計調(diào)節(jié)pH至9.0，加入25 mL 10%甲醛溶液攪拌均勻，用0.02 mol/L NaOH滴定液滴定至pH為9.0，記錄NaOH滴定液消耗量。酰化明膠操作同上。

取蒸餾水于錐形瓶中，其余步驟同上，記錄NaOH滴定液消耗量。取代度的計算見式（1）。

取代度＝[(p－w)－(m－w)]/(p－w) （1）

p、m、w分別為未酰化明膠、酰化明膠、空白NaOH滴定液消耗量

2.2.2 膠皮的制備 參考文獻中的方法[14]，分別取“2.1”項不同取代度的酰化明膠和明膠混合，加蒸餾水使其充分溶脹，置于水浴鍋中；待溶解后，加入一定量的甘油，充分攪拌均勻，待溶液澄清，趁熱倒在預(yù)熱好的鋁板上，制成1 mm厚的正方形膠片。冷卻稱定質(zhì)量，40 ℃條件下控制膠皮水分至10%左右[15]，放進鋁塑包裝里密封，再將密封膠皮放進溫度（40±2）℃、濕度（75±5）%的恒溫恒濕干燥箱進行加速實驗[16]。明膠膠皮制備方法同酰化明膠膠皮的制備方法。實驗結(jié)果如圖1所示。酰化明膠膠皮和明膠膠皮分別經(jīng)150 d加速實驗，明膠膠皮在加速30 d后出現(xiàn)明顯的崩解遲緩現(xiàn)象，加速150 d崩解時限為58.19 min。而酰化明膠膠皮未發(fā)生崩解遲緩現(xiàn)象，且高取代度的膠皮隨著加速時間的延長未出現(xiàn)崩解遲緩現(xiàn)象，低取代度的膠皮加速150 d后崩解時限增加了13.39 min，經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析，不同取代度的膠皮與純明膠膠皮的崩解時限相比有顯著性差異（＜0.05、0.01）。因此，高取代度的膠皮崩解時限略小。

a-高取代度膠皮 b-中取代度膠皮 c-低取代度膠皮 d-純明膠膠皮，與純明膠膠皮的崩解時限比較：*P＜0.05 **P＜0.01

2.3 單因素實驗

2.3.1 EDTAD與明膠質(zhì)量比（EDTAD/明膠）對EDTAD酰化明膠取代度的影響 在溫度為40 ℃，pH值為9.5時，分別測定產(chǎn)物在EDTAD/明膠為1∶5、1∶10、1∶15、1∶20、1∶25條件下的取代度，考察EDTAD/明膠對取代度的影響，結(jié)果取代度分別為（32.61±1.14）%、（52.78±1.05）%、（62.70±1.35）%、（41.41±1.11）%、（22.73±1.26）%（＝4），當(dāng)EDTAD/明膠為1∶15時，樣品的取代度最高。

注射日期或繳費日期通知錯誤對患者和/或患者家長心理造成不利影響：本研究中5個選項及總量表的分值與Cronbach’s a系數(shù)見表2。各項的首次問卷結(jié)果與第二次問卷結(jié)果均無顯著差異；Cronbach’s a系數(shù)采用第二次問卷結(jié)果進行計算，均在0.7以上，提示量表具有較好的內(nèi)部一致性，即能夠穩(wěn)定地測量到管理失誤對患者和/或患者家長心理造成不利影響的表現(xiàn)；增加的“由患者自己記住治療日及繳費日”項提示：患者為之可能造成的失誤感到很擔(dān)心。

2.3.2 溫度對EDTAD酰化明膠取代度的影響 在EDTAD/明膠為1∶15，pH值為9.5時，分別測定溫度在30、40、50、60、70 ℃條件下的取代度，考察溫度對取代度的影響，結(jié)果取代度分別為（33.60±1.44）%、（65.81±1.35）%、（53.09±1.26）%、 （42.22±1.41）%、（36.90±1.32）%（＝4），當(dāng)溫度為40 ℃時，樣品的取代度最高。

2.3.3 pH值對EDTAD酰化明膠取代度的影響 在EDTAD/明膠為1∶15，溫度為40 ℃時，分別測定pH值在8.5、9.0、9.5、10.0、10.5條件下的取代度，考察pH值對取代度的影響，結(jié)果取代度分別為（28.51±1.26）%、（44.89±1.23）%、（55.42±1.26）%、（41.81±1.32）%、（33.10±1.29）%（＝4），當(dāng)pH為9.5時，樣品的取代度最高。

2.4 響應(yīng)面優(yōu)化明膠的酰化工藝

2.4.1 響應(yīng)面優(yōu)化實驗設(shè)計與結(jié)果 對上述單因素實驗的結(jié)果進行分析，確定選擇EDTAD/明膠（1）、溫度（2）、pH值（3）這3個因素為考察因素，取代度為考察指標(biāo)，進行響應(yīng)面優(yōu)化實驗。實驗結(jié)果見表1。

2.4.2 方差分析和回歸方程 根據(jù)響應(yīng)面優(yōu)化做出的方差分析結(jié)果見表2所示。通過Design-Expert v 10.0.3軟件擬合得到的模型顯著水平遠遠小于0.05（＝0.000 1），得到的響應(yīng)面模型高度顯著，失擬誤差是不顯著（＝0.085 1），可知未知因素對于試驗結(jié)果影響很小，預(yù)測模型的2＝0.999 6，變異系數(shù)RSD＝0.31%＜5%，校正系數(shù)（adj2）＝0.999 1，由此可知預(yù)測的模型能夠用于預(yù)測實驗結(jié)果。EDTAD/明膠及溫度對明膠取代度的影響顯著；EDTAD/明膠與pH值之間的交互影響和溫度與pH值之間的交互影響對膠皮取代度的影響顯著。

表1 Box-Behnken設(shè)計方案及響應(yīng)值

Table 1 Box-Behnken design and data of response

試驗號X1X2/℃X3取代度/% 11∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.655 21∶15 (0)30 (?1)10.0 (+1)0.628 31∶10 (?1)30 (?1)9.5 (0)0.502 41∶20 (+1)50 (+1)9.5 (0)0.538 51∶10 (?1)50 (+1)9.5 (0)0.512 61∶10 (?1)40 (0)10.0 (+1)0.556 71∶15 (0)50 (+1)10.0 (+1)0.558 81∶20 (+1)40 (0)9.0 (?1)0.576 91∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.654 101∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.656 111∶20 (+1)30 (?1)9.5 (0)0.513 121∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.653 131∶15 (0)50 (+1)9.0 (?1)0.656 141∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.654 151∶10 (?1)40 (0)9.0 (?1)0.538 161∶20 (+1)40 (0)10.0 (+1)0.546 171∶15 (0)30 (?1)9.0 (?1)0.543

表2 方差分析

Table 2 Analysis of variance

方差來源平方和自由度均方F值P值 模型0.05896.412×10?31 913.99＜0.000 1 X15.281×10?415.281×10?4157.65＜0.000 1 X27.605×10?417.605×10?4227.01＜0.000 1 X37.812×10?517.812×10?523.320.001 9 X1X25.625×10?515.625×10?516.790.004 6 X1X35.760×10?415.760×10?4171.94＜0.000 1 X2X38.372×10?318.372×10?32 499.18＜0.000 1 X120.03410.03410 225.97＜0.000 1 X229.681×10?319.681×10?32 889.81＜0.000 1 X324.381×10?414.381×10?4130.77＜0.000 1 殘差2.345×10?573.350×10?6 失擬誤差1.825×10?536.083×10?64.680.085 1 純誤差5.200×10?641.300×10?6 總和0.05816

＜0.05為顯著，＜0.01為極顯著

< 0.05 was significant,< 0.01 was extremely significant

通過Design-Expert v 10.0.3軟件擬合得到的回歸方程為＝0.650＋8.125×10?31＋9.750×10?32－3.125×10?33＋3.750×10?312－0.01213－0.04623－0.09012－0.04822－0.01032。

通過Box-Behnken實驗得到的多元回歸模型所做的響應(yīng)曲面圖如圖2所示，響應(yīng)面圖能夠直觀地反映各因素之間的交互關(guān)系，曲面越陡峭，說明該因素對響應(yīng)值的影響越顯著，從圖中的等高線密集程度可看出對取代度的影響，越密集說明影響越顯著，越稀疏表明影響越小。

從圖2分析可知，EDTAD/明膠所對應(yīng)的曲面最陡峭，pH值所對應(yīng)的曲面相對平滑，表明EDTAD/明膠對明膠的取代度影響最顯著，pH值的影響最小。根據(jù)回歸模型預(yù)測的膠皮最優(yōu)工藝條件為EDTAD/明膠為1∶15.402，溫度為42.93 ℃，pH為9.317，預(yù)測優(yōu)化后的明膠取代度為66%；綜合考慮預(yù)測的實驗結(jié)果和實際操作工藝條件，微調(diào)合成酰化明膠的工藝參數(shù)為EDTAD/明膠為1∶15，溫度為43 ℃，pH值為9.3。在此工藝條件下重復(fù)操作3次，得到的酰化明膠的取代度平均值為65.4%，這說明通過響應(yīng)面法預(yù)測的酰化明膠的取代度和實際實驗所得的值基本吻合。

圖2 EDTAD與明膠質(zhì)量比、溫度、pH值對取代度的影響

2.5 紅外光譜表征

2.5.2 樣品測定及圖譜處理 實驗室測定溫度范圍23～28 ℃，濕度范圍40%～50%；設(shè)定紅外光度計掃描次數(shù)16次，分辨率為4 cm?1，將供試片在設(shè)定好參數(shù)的紅外光度計上于波長4000～400 cm?1進行掃描測定，掃描實時扣除H2O和CO2干擾。得到各個樣品的紅外光譜圖，將譜圖進行基線校正，平滑等處理，保存處理后的譜圖即可。

2.5.3 紅外分析結(jié)果 采用紅外光譜對酰化明膠和明膠進行了分析，結(jié)果如圖3所示，酰化改性前后的明膠蛋白分子結(jié)構(gòu)有所不同。從圖3可以看出，明膠在3 300.15 cm?1處出現(xiàn)了強寬峰，這是明膠對應(yīng)的N-H或O-H振動[17]，2 937.00 cm?1處為-CH2的伸縮振動，1 631.74 cm?1處為明膠中-CONH中-C=O的酰胺吸收帶。酰化明膠在2 940.33 cm?1處的吸收峰明顯增強源于引入了較多的-CH2-，1 084.30 cm?1處的吸收峰是由分子鏈中C-O伸縮振動引起的，同時，1 557.36、1 453.22 cm?1處出現(xiàn)了-COO-的伸縮振動特征峰，說明酰化反應(yīng)成功引入了羧基。

圖3 明膠(A) 和酰化明膠(B) 的紅外光譜圖

2.6 SEM分析

取適量待測的酰化明膠和明膠粉末樣品放到樣品臺上，置于真空噴鍍儀內(nèi)噴金，SEM室溫條件下進行掃描。實驗結(jié)果由圖4可知，未經(jīng)酰化的明膠表面相對平整光滑，而酰化改性后的明膠表面形狀不規(guī)則，出現(xiàn)了許多空隙且表面比較粗糙。這說明酰化改性后的明膠分子結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，使其表面構(gòu)象發(fā)生了變化。

2.7 崩解時限的測定

根據(jù)《中國藥典》2020年版四部0921中軟膠囊崩解時限檢查法[1]，取加速后的明膠膠皮、不同復(fù)配比的酰化明膠膠皮以及不同取代度的酰化明膠膠皮，剪成同樣規(guī)格，放入崩解儀中，觀察其崩解完全所需要的時間，即崩解殘余物完全通過篩網(wǎng)所需要的時間[18]。實驗結(jié)果見表3和圖5。

圖4 明膠(A)和酰化明膠(B)的SEM圖

表3 不同配比膠皮的崩解時限(, n = 4)

Table 3 Disintegration time limit of skins with different proportions (, n = 4)

m明膠/m酰化明膠崩解時限/min 0∶128.11±0.72 5∶119.06±0.78* 10∶118.36±0.75** 15∶124.56±0.69 20∶130.08±0.81

a-m明膠/m酰化明膠＝5∶1 b-m明膠/m酰化明膠＝10∶1

由表3可知，當(dāng)明膠與酰化明膠的比例小于10∶1時，隨著明膠比例的增加膠皮的崩解時限縮短，當(dāng)明膠與酰化明膠的比例大于10∶1時，隨著明膠比例的增加膠皮的崩解時限延長。明膠與酰化明膠的比例為10∶1時崩解時限最短為18.36 min，且發(fā)現(xiàn)明膠與酰化明膠比例在5∶1和10∶1崩解時限相差不大，經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析，以不同比例復(fù)配的膠皮和純明膠膠皮相比有顯著性差異（＜0.01）。但由圖5可看出后者的拉伸性能較好，因此選用10∶1為膠皮最優(yōu)復(fù)配比。

2.8 抗拉強度的測定

利用電子萬能試驗機測定膠皮的抗拉強度和柔韌性，將膠皮裁成大小為60 mm×20 mm的長條。使用電子萬能試驗機以100 mm/min的測試速度分析樣品，斷裂拉伸強度評價膠皮的抗拉強度，楊氏模量評價柔韌性，楊氏模量表示彈性范圍內(nèi)應(yīng)力與應(yīng)變的比例，其計算公式分別見式（2）、（3）。

TS＝/（2）

＝TS/(Δ/) （3）

TS（tensile stress）為試樣單位面積上所受到的力（MPa），為試樣所受拉力（N），為試樣的初始橫截面積（mm2），為楊氏模量，為試樣原始標(biāo)線間距離（mm），Δ為試樣斷裂時至標(biāo)線間距離（mm）

為了測試酰化明膠膠皮的性能，取已加速的明膠膠皮和不同取代度復(fù)配比為10∶1的復(fù)配明膠膠皮，利用電子萬能試驗機對其進行抗拉強度和柔韌性分析（每組實驗重復(fù)4次，組內(nèi)均無顯著差異），實驗結(jié)果如圖6所示。

a-高取代度膠皮 b-中取代度膠皮 c-低取代度膠皮 d-純明膠膠皮

膠皮的抗拉強度越低，制備時越容易分裂，而且難以成型[19]。純明膠拉伸在23 mm處發(fā)生斷裂，抗拉強度在35 N左右，酰化改性后，不同取代度的膠皮拉伸強度不同，拉伸位移最大能達到40 mm，抗拉強度也能達到80 N，呈現(xiàn)了比較好的柔韌性，說明通過EDTAD酰化改性，制備膠皮時加入酰化明膠，能夠保持膠皮良好的機械性能。

3 討論

中藥軟膠囊囊殼材料明膠發(fā)生的交聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致其在保質(zhì)期內(nèi)產(chǎn)生一系列穩(wěn)定性問題[20-23]，本研究通過酰化反應(yīng)制備了EDTAD酰化明膠。實驗中發(fā)現(xiàn)EDTAD/明膠、溫度、pH值對明膠的酰化均有影響，當(dāng)溫度≤40 ℃時，明膠氨基取代度出現(xiàn)了快速增加的趨勢，是由于溫度的升高有助于增強反應(yīng)物的反應(yīng)活性，使取代度增加；當(dāng)溫度＞40 ℃，過高的溫度可能使酸酐水解的速度超過了酰化反應(yīng)的速度，導(dǎo)致明膠酰化取代度又變小。

EDTAD/明膠對酰化影響結(jié)果顯示，氨基的取代度先呈上升趨勢，隨著酸酐量的增加，酸酐水解的速度超過了酰化反應(yīng)的速度，使明膠酰化取代度下降，而當(dāng)EDTAD/明膠＝1∶15時，取代度達到最大。當(dāng)pH＜9.5時，取代度出現(xiàn)了快速增加的趨勢，這是由于pH升高增強了反應(yīng)物的反應(yīng)活性，使取代度增加，而當(dāng)pH＝9.5，取代度達到最大。

通過響應(yīng)曲面法優(yōu)化得出在EDTAD/明膠＝1∶15，反應(yīng)溫度43 ℃，反應(yīng)pH為9.3的工藝條件下，得到的EDTAD酰化明膠的取代度平均值為65.4%；當(dāng)明膠與酰化明膠的復(fù)配比為10∶1時，所制得的膠皮崩解時限最短為18.36 min。通過紅外光譜和掃描電鏡等分析方法研究了EDTAD酰化明膠以及復(fù)配膠皮的結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明，本研究成功地將EDTAD引入了明膠中，可以有效改善以上缺陷，為中藥軟膠囊改善產(chǎn)品質(zhì)量提供了的技術(shù)參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Acetylation modification of gelatin and its effect on the properties of traditional Chinese medicine soft capsule shell

WANG Jiao1, CHEN Yan1, LIU Xiang-long1, ZHANG Xue-tao1, HE Xiao-yu1, YU Ying-hua1, WANG Yu-qi1, SHI Ya-jun1, ZHAO Peng1, JIA Xiao-bin2, LI Jin1

1. College of Pharmacy, Shaanxi University of Chinese Medicine, Shaanxi Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Foundation and New Drug Research, Xi’an 712046, China 2. School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China

In order to improve the disintegration retardation of traditional Chinese medicine soft capsules within the shelf life, the capsule shell material gelatin was modified and its performance was evaluated.Gelatin was acylated with ethylenediamine tetraacetic anhydride (EDTAD) as acylating agent, and the skin was prepared with compound gelatin. The properties of acylated gelatin skin and pure gelatin skin, compound gelatin skin and pure acylated gelatin skin were compared with disintegration time as evaluation index. On the basis of single factor experiment, the degree of acylation substitution was used as the evaluation index, and the response surface methodology was applied to optimize the process. The structural characteristics of acylated gelatin were analyzed by infrared spectrum (IR) and scanning electron microscopy (SEM). The mechanical properties of skin were analyzed.The results of IR and SEM showed that the amino groups on the molecular side chain reacted with EDTAD. WhenEDTAD/gelatin= 1:15, the temperature was 43oC and pH was 9.5, the degree of substitution was 65.4%. Using compound gelatin to prepare gelatin skins, when the dosage ratio of gelatin to acylated gelatin was 10:1, the disintegration time was 18.36 min, the mechanical properties remained good.The acylated skin obtained by optimization can better improve the disintegration retardation of soft capsule shell.

gelatin; acylation; slow disintegration; the gelatin skins; soft capsule shell

R283.6

A

0253 - 2670(2022)11 - 3314 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.11.006

2021-10-06

國家重點研發(fā)計劃（2018YFC1706903）；國家重點研發(fā)計劃（2018YFC1706904）；陜西省重點研發(fā)計劃（2020SF-315）；陜西省重點實驗室開放基金項目（2017KF05）；陜西省重點實驗室基金項目（19JS019）；陜西省重點實驗室基金項目（21JS008）；陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)科創(chuàng)新團隊（2019-YL11）

王 姣（1998—），女，碩士研究生，研究方向為藥劑學(xué)研究。Tel: (029)38185165 E-mail: wangjiao1510@163.com

李 瑾（1979—），女，博士，副教授，從事藥劑學(xué)研究。Tel: (029)38185165 E-mail: 2051014@sntcm.edu.cn

#共同第一作者：陳 艷（1994—），女，碩士研究生，研究方向為藥劑學(xué)研究。Tel: (029)38185165 E-mail: chenyan004009@163.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]