新型系統免疫炎癥指數SII和SIRI與相關疾病關系的研究進展

岳清　焦傳磊　丁雄　馬曉旭　舒哲　李云

【摘要】? 系統性免疫炎癥指數（systemic immune inflammation index，SII）和系統炎癥反應指數（system inflammation response index，SIRI）對癌癥、心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVDs）、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）以及新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）的預后情況具有一定的預測價值，可作為癌癥、心血管疾病的新型預測指標。這兩項指標較高的患者往往預后較差，特別是與惡性腫瘤患者相關性顯著。但在COPD和COVID-19中的作用還需要開展更多大樣本的研究。

【關鍵詞】? 系統免疫炎癥指數;系統炎癥反應指數;預后;癌癥;心血管疾病

中圖分類號? R364.5? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2022）23--05

Research progress on the relationship between new immune inflammatory index SII， SIRI and disease Yue Qing， Jiao Chuanlei， Ding Xiong， Ma Xiaoxu， Shu Zhe， Li Yun. School of Public Health， North China University of Science and Technology， Tangshan 063210， China

【Abstract】? The systemic immune inflammation index （SII） and the system inflammation response index （SIRI） have some predictive value for the prognosis of cancer， cardiovascular disease， chronic obstructive pulmonary disease（COPD） and COVID-19， and can It can be used as a novel predictor of cancer and cardiovascular disease. Patients with high levels of these two indicators tend to have a poorer prognosis， and the correlation is particularly significant in patients with malignancies. However， more studies with large samples are needed to investigate the role in COPD and COVID-19.

【Key words】? ?Systemic immune inflammatory index; Systemic inflammatory response index; Prognosis; Cancer; Cardiovascular disease

炎癥反應是機體的一種防御性自然反應，免疫反應是機體通過免疫系統和免疫細胞的同時作用來清除外來有害抗原的一種反應。而免疫炎癥反應不需要特定的器官及組織參與，同時也不需要免疫系統的協助就能夠使任何組織、器官發生炎癥反應[1]。免疫炎癥反應在多種疾病發生、發展及預測的過程中均有參與，是目前研究的熱點。系統免疫炎癥指數（systemic immune inflammation index，SII）和系統炎癥反應指數（system inflammation response index，SIRI）是新提出的兩個系統免疫炎癥反應標志物，越來越多的研究對其與慢性病等疾病的關系進行了分析。本文就SII和SIRI與相關疾病關系的研究進展進行綜述，進一步探討SII和SIRI在疾病診斷及預后過程中的作用，從而更好的用于指導臨床實踐。

1? SII和SIRI簡介

2014年，Hu等[2]首次提出SII的概念，該指標以血小板、中性粒細胞和外周血淋巴細胞計數為基礎，以SII=外周血小板數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數為計算方法，綜合反映全身性免疫炎癥狀態。2016年，Qi等[3]提出一種新的系統炎癥指數SIRI，該指標綜合考慮了外周血中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的絕對值，以SIRI=中性粒細胞計數×單核細胞計數/淋巴細胞計數為計算方法，可用于區別體內三個不同途徑的免疫炎癥反應，更為全面地反映機體免疫炎癥狀態。隨后有研究[4-5]將SII和SIRI作為腫瘤發生和和治療效果監測的標志物，用于預測和指導腫瘤發生及預后。近期的研究結果進一步證實[6-7]，SII和SIRI不僅可用于腫瘤預測，還可用于預測心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病，甚至新型冠狀病毒肺炎的發生和預后，且預測能力優于中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）等其他常規參數。

2? SII和SIRI與腫瘤關系的研究進展

大量研究已證實，免疫炎癥反應可以通過促進腫瘤細胞增殖、改變基因穩態、誘導侵襲及轉移等途徑參與癌癥的發生發展[8]。其中，淋巴細胞和血小板已被證實可促進腫瘤的發展，最近證據表明嗜中性粒細胞可增加癌癥細胞侵襲、增殖、轉移的能力并且能協助癌細胞逃避免疫監視[9]。單核細胞計數的升高與惡性腫瘤的進展有關，并能降低惡性腫瘤的總體生存率[10-11]。這些研究結果均提示SII和SIRI與腫瘤發生發展可能有密切的關系。

Hu等[2]基于2005-2006年對133名接受根治性切除術的原發性肝癌患者的回顧性研究提出了SII的概念，并于5年后在以123名相似狀況患者為隊列的前瞻性研究中驗證了該指標。結果顯示，SII可作為肝細胞性肝癌（HCC）患者總生存期和無復發生存期的獨立預測因子，以及甲胎蛋白陰性和肝癌0級A期患者的預后指標，有助于提前制定肝癌治療策略。隨后，大量研究顯示SII可作為多種腫瘤的獨立預后因子，且預測能力高于NLR、PLR等其他常規參數[12-14]。Yang等[7]對189例經動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療的HCC患者的預后情況進行回顧性分析，生存分析顯示SII>300與肝細胞癌的總體生存呈負相關。Wang等[5]對從2012年1月至2013年5月在中山醫院接受根治性切除的163例肝癌患者進行了前瞻性研究，多變量分析結果顯示，SII是肝細胞癌患者早期復發的獨立危險因素，且比NLR、PLR具有更大的預測價值。此外，SII還與腎細胞癌[15]、前列腺癌[16]等多種腫瘤中的預后密切相關，且在小細胞肺癌[17]、胃癌[18]等腫瘤中，SII是比NLR和PLR更優的預后指標，這可能為及時發現相關腫瘤疾病的復發提供了一個新的途徑。

與SII相似，有報道指出SIRI也可作為腫瘤的預后指標。Geng等[19]對916名接受根治性食管切除術的食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者進行回顧性分析，生存分析顯示SIRI≤1.2的患者總生存期明顯高于SIRI>1.2的患者，而且與腫瘤TNM分期系統相比，包括SIRI在內的諾模圖能更準確地預測總生存期。另外一項現況研究中，通過對574名晚期或轉移性胰腺癌患者的隨訪觀察發現，SIRI在胰腺癌患者中是一個較其他炎癥指標具有更高預后價值的參數[3]。

SII和SIRI具有可及性高、幾乎無創、成本低、可重復性好等優點，且與經典的腫瘤標志物類似，它可以隨著患者腫瘤負荷和免疫炎癥反應狀態的變化而改變，這種動態變化能準確反映腫瘤進展趨勢和治療效果。因此，SII和SIRI很可能成為監測全身免疫炎癥反應和預測癌癥患者生存的良好指標和工具。

3? SII和SIRI與心血管疾病關系的研究進展

心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVDs）是全球常見的非傳染性疾病，每年因CVDs死亡的人數不斷增加。有大量證據表明，免疫炎癥反應在動脈粥樣硬化等心血管疾病的發病機制中起關鍵作用[20-21]。一些前瞻性研究發現，白細胞及其相關成分，包括中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞等指標均與冠心病、卒中的風險增加有關[22-24]。中性粒細胞可以分泌大量的炎癥介質、趨化因子和氧自由基，從而誘導內皮細胞損傷和隨后的組織缺血，在動脈粥樣硬化的炎癥反應中發揮重要作用[25-27]。單核細胞活化并轉化為高脂巨噬細胞是動脈粥樣硬化病變形成的重要過程[28]。相反，淋巴細胞在炎癥中具有調節功能，并可能對動脈粥樣硬化起到抑制作用[29]。因此基于中性粒細胞等指標計算的SII和SIRI這兩種新型全身炎癥性指標很有可能與CVDs的不良結局有關，對CVDs的預后情況具有一定的預測價值。

Huang等[30]對711名患有急性心肌梗死，并接受了經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的老年患者（年齡65～85歲）進行了回顧性研究，發現SII值越高，臨床預后效果越差，提示SII可作為預測老年急性心肌梗死患者接受PCI治療后近期和遠期臨床轉歸的潛在指標。Yang等[31]以2005-2015年間接受PCI的5602例冠心病患者為驗證組，進行了前瞻性跟蹤研究，結果顯示冠心病患者中較高的SII值與未來發生心臟死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或心力衰竭的較高風險獨立相關。此外，SII還可作為心肌梗死、心源性死亡、充血性心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性等事件的風險等級分層指標，有助于更加簡便地識別出PCI后的高危冠心病患者。

關于SIRI與心血管疾病之間關系的研究較少。Jin等[32]對85154名研究對象進行了為期10年的隨訪研究發現，SII和SIRI與出血性卒中和心肌梗死的發病率呈正相關，但與心肌梗死的關聯僅在60歲以下的研究對象中顯著。張鵬等[33]對178名動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者的相關資料進行回顧性分析，發現SIRI增高可反應aSAH患者腦損傷加重的程度，為預后不良的一個獨立危險因素，且結合SIRI的諾模圖對患者預后具有更佳的預測價值。關于SII和SIRI與CVDs發生發展與預后的關系以及可能的生物學機制尚需更深入的研究。

4? SII和SIRI與慢性阻塞性肺疾病關系的研究進展

根據世界衛生組織2019年的數據，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）已上升為世界第三大死因，目前已成為全球性的公共衛生難題。慢性氣道炎癥是COPD主要發病機制，大量免疫細胞，例如巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等過度活化和聚集，會促進支氣管粘液的分泌，造成肺部氣流受限。多種炎性細胞參與其中，同時又存在免疫功能紊亂，慢性炎癥與免疫機制相互促進形成惡性循環，最終形成了COPD。另外有報道稱，患有COPD的患者表現出血小板活化增加[34]，并在急性加重期間進一步活化[35]。已有研究顯示基于血小板和淋巴細胞計數的PLR與COPD患者的不良預后有關[36]。因此SII和SIRI很可能與COPD有關并成為新的疾病預測指標。

2019年，Zuo等[37]對185名COPD患者進行的回顧性研究證明了SII可用于肺動脈高壓的早期預測，作為預測COPD病情惡化的指標，SII在評價患者炎癥反應與免疫反應平衡性方面弱于NLR指標。Liu等[38]通過對275名COPD患者進行3年的前瞻性研究發現，SII與SIRI均可預測COPD的惡化情況，且在用于預測COPD急性加重期患者細菌感染死亡率的血象比值指標中，其預測能力優于血小板計數/平均血小板體積（PLT/MPV）和血小板計數/紅細胞分布寬度（PLT/RDW），僅次于PLR。目前關于SII和SIRI與COPD關系的研究較少，且樣本量均較小，未探討其可能的生物學機制。對于SII與SIRI在COPD中的作用及機制還需開展更多的大樣本研究，以系統探討免疫炎癥指標與COPD發生發展的關系，及對預后的影響。

5? SII和SIRI與新型冠狀病毒肺炎關系的研究進展

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），簡稱“新冠肺炎”，世界衛生組織命名為“2019冠狀病毒病”[39]。COVID-19病毒可以上調對中性粒細胞募集至關重要的CXCR2受體以及單核細胞募集所需的CCL2和CCL7受體，同時感染T細胞破壞淋巴細胞，導致患者肺部灌洗液中的NLR升高[40]。另外有報道稱COVID-19患者肺部出現高凝狀態形成肺部微血栓，導致血小板生成減少，血小板計數降低[41]。這些結果提示SII和SIRI很可能與COVID-19有關，作為兩種新型生物標志物預測其發展或預后情況。

Fois 等[42]通過對實驗室確診的119例新冠肺炎患者進行了回顧性研究，得到的生存曲線顯示患者的生存率與SII和SIRI顯著相關。但是在校正了年齡、通氣/血流比值、護理強度和查爾森共病指數后，經多因素COX回歸分析發現只有SII仍然與患者生存率顯著相關。，SII值較高的患者其氣/血流比值和胸部CT嚴重度評分顯著較差，這表明SII可能特異反映了COVID-19患者中發生的肺部和呼吸系統損害。近期也有其他報道稱，新冠肺炎患者的SII較健康對照組相比發生了顯著改變，這表明SII在COVID-19患者中可能具有一定的診斷作用[43]。由于COVID-19是一種新型冠狀病毒，目前為止對其各方面的研究相對較少，未找到SIRI與其有關的文獻。SII和SIRI與新冠病毒的關系及其是否可作為相關指標還需進一步的分析與討論。

6? 總結

SII和SIRI作為兩種新型免疫炎癥指數，近些年來逐漸成為人們研究的重點。由于這兩個指標具有綜合性強、重復性好、成本低等優勢，且在腫瘤、心腦血管疾病中的預測作用優于傳統指標，因此探索它們的預測機制以及具體的臨界值對于疾病的預后指導具有十分重要的意義。SII和SIRI在腫瘤疾病中預后作用的研究有一定的進展，已有較多數據表明這兩種指標可以作為肝癌、食管癌等不同腫瘤的新型預后指標，較傳統指標相比具有更大的預測價值。但SII和SIRI，特別是后者，與CVDs、COPD以及最近暴發的COVID-19等疾病的關系研究較少，且多處于臨床前研究階段。因此對SII和SIRI與相關疾病的關系及其可發揮的作用需要做進一步的研究和探討，明確其預測效果及臨界值，以便早日指導臨床實踐。

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[2022-08-17收稿]

基金項目：河北省自然科學基金（編號：H2021209018）;唐山市科技創新團隊培養計劃（編號：20130206D）

作者單位：063210 河北省唐山市，華北理工大學公共衛生學院

*通訊作者