罕見病藥品供應中的市場獨占權及其法律限制

焦海濤

內容摘要：罕見病藥品因投資大、研發難、需求少而一度較少得到藥企關注，因而被稱為“孤兒藥”。美國、歐盟等國家和地區通過制定專門立法來激勵企業投入孤兒藥的研發和生產，其中最有力的措施是市場獨占權制度，即某種藥品一旦被認定為孤兒藥，藥企便獲得了一定時期的市場獨家經營權。市場獨占權可視為一種法定壟斷，它大大降低了企業的后顧之憂，使得更多的孤兒藥被開發出來。不過，市場獨占權制度在實踐中也容易被濫用，進而導致孤兒藥超高定價、市場獨占權重復獲得、制藥企業利潤驚人等一系列問題。我國孤兒藥產業還處于起步階段，需要在立法中引入市場獨占權制度以發揮其激勵作用，但同時要建立孤兒藥價格干預機制，合理設置孤兒藥認定標準，嚴格市場獨占權授予條件，為市場獨占權設置例外，并在實踐中允許根據市場情況變化適時調整市場獨占權的保護期間。

關鍵詞：罕見病 孤兒藥 孤兒藥立法市場 獨占權 法定壟斷 法律限制

中圖分類號：D912.29 ?文獻標識碼：A ??文章編號：1674-4039-（2022）05-0153-166

罕見病（rare diseases）是國際公認的一個概念，但因患者人數少、患病率低而較少得到社會關注。2014年風靡全球的“冰桶挑戰賽”讓人們認識了“漸凍癥”這種罕見病，而這只是全球預估的7000種〔1〕罕見病中的一種。罕見病患者面臨各種各樣的救治難題，但最主要的是找不到可以醫治的藥物，因為罕見病藥品需求量少，大多企業一般不愿研發和生產。在保護罕見病患者利益方面，首當其沖的就是確保罕見病藥品的市場供應。企業均是追求商業利益的主體，如果投資罕見病藥品無法獲得足夠回報，它們便回避進入這一領域。這使得罕見病藥品在市場上十分稀少。在醫學界，這些缺乏投資人資助的藥物被形象地稱為“孤兒”，罕見病藥品因此也被稱為“孤兒藥”。解決罕見病藥品供應問題離不開立法推進，即需要在法律上消除企業的后顧之憂，確保企業研發與生產孤兒藥能夠得到足夠的經濟回報，其中最為重要的一項制度便是“市場獨占權”。

一、罕見病藥品供應的立法保障

2021年末醫保談判中的“靈魂砍價”事件，讓人們對罕見病藥品有所關注。這次談判使得7種罕見病藥品被納入基本醫療保險藥品目錄，其中包括治療罕見病“脊髓性肌萎縮癥”（SMA）的諾西那生鈉注射液—該注射液進入我國市場時，曾屬于每支近70萬元的“天價藥”。該藥的談判過程異常艱難，全程持續了一個半小時，企業代表八次離席商談報價。國家醫保局談判代表張勁妮不斷希望企業“拿出更有誠意的報價”“再努努力”，并在談判中表示“眼淚都快掉下來了”，最終，藥品成交價從企業最初報價的每支53680元降到了最后的33000元。〔2〕

之所以要將罕見病藥品納入基本醫保藥品目錄，是因為一旦進入基本醫保統籌，罕見病患者的大部分用藥成本就可由國家醫保基金承擔，這背后反映的是罕見病患者用藥難、用藥貴的現實問題。目前，罕見病患者面臨的最大治療難題有兩個：一是藥品少；二是藥品貴。兩個問題又密切相關、因果相承。由于不是常見病，藥品研發難度大，加上患者人數少、藥品需求有限，大多企業不愿資助或投入罕見病藥品的研發和生產。數量少本身就會導致價格貴，加上需求有限，企業也需要通過高價來迅速收回成本。

如果沒有國家層面的支持措施來提高罕見病藥品的市場供應并降低藥價，或者在藥價高昂的情況下沒有一定的費用分擔機制，大多罕見病患者就會難以獲得治療機會或者難以承受治療成本。從前端增加罕見病藥品供應和從后端將罕見病納入社會保障體系，是解決罕見病患者治療問題的兩大途徑。在這兩大途徑中，藥品供應是源頭，是治本之策，社會保障是兜底，是輔助手段。藥品供應表面上看是市場行為，但如果沒有切實有效的法律與政策措施來激勵企業投入罕見病藥品的研發和生產，并確保其足夠回報，罕見病藥品的市場供應必然出現短缺，或者藥價居高不下。這樣一來，罕見病患者的藥物可及性會大大降低。

為增加罕見病藥品供應，很多國家或地區頒布了各種促進型法律。我國近幾年來也開始了相關規則的制定工作，但總體而言，我國當前關于罕見病藥品研發與生產方面的法律與政策體系才剛起步，我國1999年頒布的《新藥審批辦法》是最早提及罕見病的立法，隨后幾版的《藥品注冊管理辦法》均對罕見病藥品的審批程序作了特殊安排，強調快速審批和優先審批。藥品領域的基本法—藥品管理法，在1984年頒布、2001年第一次修訂、2013年第一次修正、2015年第二次修正時均未提及罕見病及相關藥品的概念，直到2019年第二次修訂時才正式加入了罕見病藥品研發和審批方面的內容。

與此相比，世界范圍內的罕見病藥品立法已持續40年。美國是世界上第一個對罕見病藥品研發與生產進行立法鼓勵的國家，1983年實施的孤兒藥法案（the Orphan Drug Act，ODA），〔3〕對資助和投入孤兒藥研發與生產的企業給予了各種形式的財務激勵和幫扶措施，極大地推動了孤兒藥產業的發展。10年之后，美國食品和藥品管理局（以下簡稱FDA）頒布了孤兒藥法案的實施條例（Orphan Drug Regulations）。〔4〕新加坡于1991年末開始實施孤兒藥政策，并為孤兒藥進口確立了法律框架。〔5〕日本1993年修改了藥事法與建立緩解藥物不良反應和促進研究基金法，加入了孤兒藥的相關內容。〔6〕1997-1998年，澳大利亞在美國的幫助下開啟了孤兒藥立法進程。〔7〕1999年，歐盟頒布了第141/2000號條例，即孤兒藥條例。〔8〕此外，韓國在2003年、哥倫比亞與阿根廷在2010年、巴西在2011年、墨西哥在2012年、菲律賓在2016年等也頒布了孤兒藥立法。〔9〕

各國或地區罕見病藥品立法都致力于給企業提供財政補貼、稅收抵免、快速審批等各種形式的激勵措施，以鼓勵罕見病藥品的研發、生產與上市。其中最為重要的一項措施便是“市場獨占權”—它賦予孤兒藥生產者一定時期內的市場排他地位，在此期間，監管部門不會再審批治療同種罕見病的其他藥品上市，除非符合某些法定的例外條件。對藥企來說，市場獨占權是最重要和最有力的激勵措施，〔10〕它能夠確保企業在較長一段時期內獲得穩定回報。可以說，市場獨占權制度是孤兒藥立法中的巨大創造，它對促進孤兒藥的研發與生產發揮了極大作用。我國當前罕見病患者數量已經十分巨大，〔11〕國家也日益重視罕見病救治，在罕見病藥品立法中引入市場獨占權制度是學界與實務界共識。2022年5月9日，國家藥監局公布的《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》首次提及了市場獨占權制度，即“對批準上市的罕見病新藥，在藥品上市許可持有人承諾保障藥品供應情況下，給予最長不超過7年的市場獨占期，期間不再批準相同品種上市”。〔12〕

二、市場獨占權的激勵作用

（一）市場獨占權的確立依據

從激勵罕見病藥品供應的角度看，市場獨占權制度有其必要性。

首先，沒有市場獨占權的保障，企業研發和生產罕見病藥品的積極性會大大降低。一是罕見病患者的絕對數量雖然不少，但相對人口比例仍然較低，罕見病藥品的市場需求總體有限；二是罕見病的罕見屬性意味著藥品研發難度大，成功率不高；三是藥品上市需要經過長期而復雜的臨床試驗過程，以確保藥品的安全性和有效性，而與普通藥品相比，罕見病藥品的臨床試驗數據明顯不足，試驗費用更大，試驗成功率更低，這又加劇了研發難度、降低了上市可能性。此外，即便罕見病藥品成功上市，由于企業回收成本比普通藥物困難，這類藥品定價也會較高，很多患者無力承擔高昂的用藥費用，可能會選擇放棄治療。或者，如果市場上存在較多的同類藥品，激烈的市場競爭會壓低藥價，企業回收成本更加困難。以利潤為目標的企業會根據藥品上市及上市后獲利的可能性來審慎配置資源。以上幾個因素導致大多企業不愿資助或投入罕見病藥品的研發，通常只有實力雄厚的大企業才會有所涉足。這個問題必須解決，而法律只能激勵而不能強制企業去從事罕見病藥品的生產，市場獨占權制度就是至關重要的激勵工具。

罕見病患者藥物可及性偏低的問題在我國更為嚴峻，這進一步凸顯了市場獨占權制度的價值。我國目前市場上的罕見病藥品大多來自進口，〔13〕不僅數量有限，也比境外上市時間晚數年。〔14〕相比之下，美國自1983年孤兒藥法案頒布以來，截至2022年7月底，已經受理了企業的6204個孤兒藥申請，其中1078個申請得到了批準，平均每年數十個，近幾年來的批準數量更是每年接近100個。例如，2017-2021年這5年期間，每年的批準數量分別是82個、95個、76個、90個和93個。〔15〕

其次，市場獨占權能與藥品專利一道，為罕見病藥品企業提供更全面、更有力、更系統的保護。專利也是一種獨占權，但在以下幾種情況下，市場獨占權能夠提供專利之外的保護，甚至彌補專利的不足，提供專利無法提供的保護。第一，對那些未申請專利的罕見病藥品，市場獨占權提供了一個必要的兜底保護，這也意味著罕見病藥品的研發或生產者未必需要去申請專利。第二，基于各種原因，有些罕見病藥品可能也無法獲得專利，這時市場獨占權的保護就更為必要。許多潛在的治療方法都不具有可專利性，因為這些治療方法所依賴的化合物經常在不同藥物的研究過程中被發現，而它們在治療罕見病方面的潛在用途也可能在各類出版物中被討論過，這就意味著它們可能已經喪失了專利授權所應具備的新穎性條件。第三，即便專利可以被授予，市場獨占權也提供了不同的保護方式。有學者認為，市場獨占權實際上比專利提供了更大的保護，因為它保護的是藥品的使用，而不是藥品的特定結構或化合物。〔16〕第四，還有一種特殊情況是，有些藥品上市時專利保護期已臨近到期，這時市場獨占權的額外保護相當于將專利延后了幾年。藥品是一種特殊商品，上市前的研發、評審時間漫長，一般會耗費很多年時間，而藥品的核心專利多在研發的早期或中期階段就提出申請并獲得授權，這意味著藥品上市時，有效專利期已經被占用了較長一段時間。允許罕見病藥品獲得一定的市場獨占權，可以作為專利保護的有效補充。〔17〕

基于上述原因，賦予罕見病藥品市場獨占權是各國孤兒藥立法的普遍做法。美國孤兒藥法案規定，一旦某種藥品被認定為孤兒藥，則這種認定構成一項獨家的批準、認證或許可，除特殊情況外，此后7年內，FDA將不會再批準治療同種疾病的另一項申請。〔18〕日本藥事法、歐盟第141/2000號條例確立的孤兒藥市場獨占期都是10年。

（二）市場獨占權的重要地位

罕見病藥品研發與生產的激勵措施主要包括兩類：一是事前激勵，即藥品上市前的激勵舉措，目的是鼓勵研發和生產，加快藥品上市；二是事后激勵，即藥品上市后的激勵措施，主要是市場獨占權制度。

從各國孤兒藥立法看，事前激勵主要有兩項內容：第一，研發支持。依據美國孤兒藥法案，孤兒藥研發與生產者首先可獲得政府提供的研發費用支持，主要形式是政府與研發企業簽訂贈與合同，由政府支付與罕見病藥物及醫療器械開發相關的臨床試驗費用；〔19〕同時，企業自己支付的符合條件的臨床試驗費用，〔20〕25%的部分可以直接獲得稅收抵免。〔21〕這種稅收抵免比稅收減免更優惠，因為它可以直接抵扣藥物開發商的應繳稅款，而不是從其應稅收入中減除。〔22〕歐盟第141/2000號條例中沒有研發資助和稅收抵免的內容，但規定了“協議援助”，即孤兒藥的發起人在提交上市許可申請之前，可以就開展證明藥品質量、安全性和有效性所需的各種測試和試驗向歐洲藥品管理局（EMA）尋求意見，后者應提供協助。第二，快速審批。美國孤兒藥法案允許孤兒藥申請者請求FDA協助完成復雜且成本高昂的審批流程；〔23〕歐盟孤兒藥條例規定了一系列非常嚴格的時間要求，例如，EMA下設的孤兒藥品委員會（COMP）必須在收到有效材料后90天內發表意見，EMA將COPM的最終意見轉發給歐盟委員會后，后者應在30天內通過決定。〔24〕日本藥事法對罕見病藥品的審批規定的是“優先審查”程序。〔25〕我國現行立法也有關于罕見病藥品快速審批的內容。2019年修訂后的藥品管理法第96條規定，對防治罕見病的新藥予以“優先審評審批”。2020年修訂的《藥品注冊管理辦法》有更詳細規定，即防治罕見病的新藥和改良型新藥，可以申請適用優先審評審批程序；屬于臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥品，一旦納入新藥上市的優先程序，則審評時限為70日。

對企業來說，研發與審批激勵當然也很重要，但在罕見病藥品的激勵體系中，市場獨占權無疑處于核心地位。首先，市場獨占權帶來的利潤水平遠遠超過其他激勵措施的收益總和。盡管美國孤兒藥法案規定了研發補助和稅收抵免，這也能為企業提供經濟動力，但即使是額外一年的市場獨占權所產生的利潤，也可能使得其他激勵措施相形見絀。〔26〕有學者就指出，在美國，額外6個月的市場獨占權可以輕松給企業帶來10億美元的增收。〔27〕其次，研發補助和稅收抵免針對的是企業的已支出費用，而且還有限額，市場獨占權確保的則是未來利潤，后者對企業的吸引力顯然更大。歐盟第141/2000號條例中就沒有規定研發補助和稅收抵免，但市場獨占權是一定會規定的，而且只要多給企業3年的市場獨占權，〔28〕企業便不會在意其他激勵措施。最后，孤兒藥研發具有很大的不確定性，而市場獨占權是一種非常確定的保障措施，是企業的“定心丸”，沒有了上市后的市場獨占權，前面的任何激勵都無法消除企業的擔憂。

正因為市場獨占權如此重要，有學者將其視為美國孤兒藥法案的基石。〔29〕在以立法手段促進孤兒藥市場供應方面，市場獨占權無疑是最重要的激勵措施。〔30〕這一措施確保了美國孤兒藥法案的巨大成功。根據美國FDA在2017年發布的《孤兒藥現代化計劃》，在1983年該法案頒布之前的10年中，只有10種FDA批準的孤兒藥上市，而自該法案通過以來，已有600多種孤兒藥獲批。〔31〕此外，其他國家或地區隨后頒布了幾乎與美國相同的法案，也足以說明這一措施的有效性。

雖然市場獨占權制度在實踐中也存在一些問題，美國國會辯論中曾多次嘗試取消它，但這些嘗試都以失敗告終。最引人注目的是，除了相關公司的游說反對外，這些舉措還遭到了罕見病患者協會的反對，它們害怕取消市場獨占權制度可能會危及孤兒藥市場好不容易建立起來的繁榮局面。因為企業愿意投資這一領域，是因為它們相信通過市場獨占權有機會獲得可觀的利潤，如果獨占權被取消，這些企業很可能會停止嘗試孤兒藥的研發和生產。〔32〕

三、市場獨占權的不當使用

市場獨占權很可能被企業濫用。法律賦予企業市場獨占權，是對其研發和生產罕見病藥品的補償，背后的基本判斷是罕見病藥品的研發和生產很難在合理時間內收回投資，但越來越多的實踐表明，有些罕見病藥品的利潤遠超人們的想象。同時，市場獨占權也可能被企業“鉆空子”，進而產生激勵過度的問題。

（一）限制孤兒藥市場的競爭

市場獨占權無異于一種法定壟斷，罕見病藥品經營者以法律授權的方式排除了競爭對手，成了市場上的獨占者，獲得了所有的壟斷利潤。市場競爭一旦被限制，一系列問題就可能隨之產生。

沒有競爭壓力會導致罕見病藥品的超高定價。〔33〕在制藥公司可以自由為藥品定價的美國，孤兒藥法案的7年市場獨占權尤其具有影響力，它允許制藥公司以不受管制的價格銷售孤兒藥，至少7年內沒有競爭風險。出于這個原因，孤兒藥的價格往往非常昂貴。孤兒藥因獲得市場獨占地位而可能收取過高價格的情況，也一直受到批評。2011年，美國KV制藥公司根據孤兒藥法案獲得7年市場獨占權后不久，就將其預防早產的藥物Makena@的價格確定為仿制藥的大約75倍，這引起了公眾憤怒。人們除了批評過高的價格上漲使得許多患者無法接觸到該藥物外，還對KV使用納稅人的資助完成Make- na@的臨床試驗，同時又向納稅人收取過高價格的情況感到不滿。〔34〕

孤兒藥價格過高使得藥企獲得了超額利潤，這與孤兒藥立法預期不完全吻合。之所以通過立法促進孤兒藥市場供應，一個基本考慮是：將一種藥品推向市場需要花費巨額成本和較長時間，而孤兒藥只有極為有限的潛在客戶，企業回收開發成本非常困難，以至于必須以市場獨占權來確保不會虧損。但多年來，美國制藥業利用了孤兒藥法案的良好意圖，將這些原本具有公益性的藥品，變成了數十億美元的生意。例如，2016年美國最暢銷的孤兒藥是Rituxan，其銷售額為36.5億美元；〔35〕2017年美國最暢銷的孤兒藥是Revlimid，其銷售額高達50億美元，生產Revlimid的公司Celgene從每位服用

這種藥物的患者身上賺取了超過18.4萬美元的收入。〔36〕根據Evaluate Pharma的數據，到2024年，全球孤兒藥銷售額預計將從2018年的1190億美元增加至2170億美元，〔37〕約占全球處方藥銷售額的五分之一。〔38〕

企業獲得超額利潤本身并不可怕，但更嚴重的后果是它使得罕見病患者無法承受高昂的用藥成本，這違背了孤兒藥立法的初衷。孤兒藥立法的目標不僅是讓罕見病患者有藥可用，還要用得起藥，有藥而用不起是對患者的更大折磨。有學者用兩個例子來說明孤兒藥的用藥成本。一個例子是 Myalept，用于治療患有先天性或獲得性全身脂肪營養不良的罕見病患者，標價為每月71306美元，是目前美國藥品市場上最昂貴的藥物之一。另一個例子是Strensiq，用于治療一種遺傳性罕見病低磷酸酯酶癥（HPP），該藥的治療效果相比于以前的治療方法雖然具有開創性，但代價也十分巨大：Strensiq 以每人每年約28.5萬美元的價格投放于市場。〔39〕Myalept和Strensiq的高價并非個例，在美國醫藥市場上，治療罕見病的藥物價格是傳統藥物的25倍，這在20年內增長了26倍，孤兒藥現在進入市場的價格比以往任何時候都高，每位患者支付的價格從數萬美元到數十萬美元不等。〔40〕諸如Myalept和Strensiq 這樣的孤兒藥，的確能夠改變罕見病患者的境況，但也有能力讓他們及其家人或雇主破產。

此外，缺乏市場競爭還使得其他同類藥品難以上市。市場獨占權意味著，如果有兩家企業同時進行孤兒藥研發，先申請到孤兒藥資格的企業“通吃”，另一家企業盡管付出了昂貴的代價，但至少會被淘汰出局7年。更嚴重的是，一種孤兒藥獲得市場獨占權后，競爭對手的同類新藥、仿制藥都被禁止上市，這種對競爭的限制甚至排除效果，很容易削弱藥品行業創新，而創新在藥品行業又特別重要。如果研發了一種新藥也無法上市，企業就不會在研發上投入資源。從長期來看，市場獨占權也可能會損害罕見病患者利益，因為它導致第一個孤兒藥進入市場后，在獨占期內構成目標人群最主要甚至唯一的治療方法，這限制或排除了患者獲得其他潛在的更好或更便宜治療方法的可能性。〔41〕

（二）不當申請引發激勵過度

由于市場獨占權可能帶來豐厚利潤，很多企業熱衷于孤兒藥資格申請，并在此過程中出現了一些鉆法律空子的不當情況，進而引發激勵過度問題。從美國實踐看，主要有以下三種不當申請行為：

第一種情況是，市場上已有治療罕見病的其他藥品（X），但沒有獲得孤兒藥身份，其他企業研發出同類藥品（Y）并被認定為孤兒藥。這時孤兒藥Y往往具有一定的臨床優勢，否則監管部門不會認定其為孤兒藥，可一旦獲得孤兒藥身份后，其定價可能會高出普通藥很多倍，此后治療同種罕見病的新藥也就不會再獲批上市。表面上看患者多了一種選擇，即獲得了另一種治療效果更好的藥品，但為此卻承受更昂貴的治療成本，關鍵是之后的獨占期內患者也就只有這種選擇了。

第二種情況是，企業就已經上市的普通藥品申請孤兒藥身份，由此獲得多重收益。在美國孤兒藥法案中，孤兒藥資格是基于“特定疾病”的，即孤兒藥身份與特定罕見病關聯。已上市的普通藥品可能被發現具有治療罕見病的用途，這時企業可就該藥品的新用途申請孤兒藥身份。這時藥品仍是同一個，但除了之前的治療用途外，有了新的治療用途，在新用途上它獲得了孤兒藥身份。一個典型例子是AbbVie公司的藥品Humira：美國FDA于2002年批準Humira治療類風濕性關節炎，這種疾病在美國影響了大約150萬人，不屬于罕見病，但在3年后，AbbVie又申請將Humira認定孤兒藥，用于治療小兒類風濕性關節炎，這是一種罕見病（在美國影響約3-5萬人），FDA在2008年批準了這項申請。之后，Hu- mira又被批準用于另外四種罕見病的治療，這種認定使得Humira的市場獨占權被延長至2023年。〔42〕而在Humira第一次獲得孤兒藥身份時，它就已經是世界上最暢銷的藥物之一，實際上并不再需要孤兒藥法案提供的各種保護。

第三種情況是，企業就已經被認定為孤兒藥的同一種藥品，再次申請孤兒藥身份，進而獲得多次獎勵，不斷延長市場獨占權的保護期。在孤兒藥法案的基礎之上，美國FDA的孤兒藥實施條例進一步將孤兒藥的獨占性保護限于所指定的罕見病或其部分適應癥。〔43〕也就是說，某種藥品僅就特定罕見病或其部分適應癥獲得孤兒藥身份，但一種藥品很可能具有罕見病治療上的多種用途—可用于治療其他罕見病，也可用于治療同一罕見病的其他適應癥，這時企業就可進行多次申請。假設治療罕見病A的一種藥品X被認定為孤兒藥，這僅意味著FDA在之后7年內不會再批準另一家企業也上市銷售X 用于治療罕見病A，但如果人們發現X還可用于治療另一種罕見病B，則這種新的治療用途可再次申請孤兒藥資格。這原本是正常現象，有助于更多罕見病的治療，但有可能被商家不當利用。當商家知道 X有多種罕見病治療用途時，一開始可能就其一種治療用途申請孤兒藥身份，在7年的市場獨占權要結束時，再就另一種用途申請額外的7年市場獨占權。第二次申請除針對新的罕見病外，還可針對同一種罕見病的不同適應癥，這實際上還是用于同一種罕見病的治療，但仍可再次獲得孤兒藥身份。美國立法沒有限制相同藥物申請孤兒藥資格的次數，這意味著市場獨占權在理論上可能是無止境的。〔44〕例如，Sigma-Tau Pharmaceuticals公司對Carnitor擁有的市場獨占權持續了20多年—它在第一個7年市場獨占權到期的前4個月獲得了第二個孤兒藥資格，又在第二個獨占權將于1999年12月到期的前一天，獲得了第三次孤兒藥資格。〔45〕

第二、三兩種情況被形象地稱為“切香腸”現象，〔46〕即將同一種藥物進行多次申請，就如同將同一根香腸“化整為零”地切為多片。“切香腸”現象通常是利用了這樣的事實—同一種疾病隨著時間的推移可能會發展成多種不同的亞型，既包括從普通病演化為罕見病，也包括從一種罕見病演化為另一種罕見病。商家通過將較大的疾病細分為較小的亞組，就可以不斷地獲得或延長其市場獨占權。企業對自身藥品及其治療的疾病一般都比較了解，多次申請很可能出現在企業明知同種藥品有多種治療用途的場合。這就是對善意立法的惡意利用。“切香腸”現象也是孤兒藥價格高昂的重要原因之一。因為當企業能就同一種藥品累計獲得多個連續的市場獨占權，就不會面臨競爭壓力而導致藥價下降。同時，這樣做只會進一步推遲真正創新藥物的批準上市并延遲患者接受治療的時間。〔47〕

（三）追求孤兒藥的標簽外使用

監管部門批準藥品上市時都會指明藥物的特定用途，因為將藥品用于臨床試驗之外的疾病治療可能會產生難以預計的副作用。藥品的特定用途構成藥品的適應癥，必須顯示在藥品標簽上。但醫學界普遍接受醫生有標簽外開藥的權利。標簽外使用是所有藥品的共性問題，有學者統計發現，美國1993-2008年間處方藥的標簽外使用率從29.9%上升到了38.3%。〔48〕不過孤兒藥的特殊性在于，這些藥品獲得孤兒藥身份后，在沒有有效價格干預措施的情況下，價格往往比較貴，孤兒藥的標簽外使用會為制藥企業創造大量不應有的利潤。

在醫學界有一個“重磅藥”的概念，指那些能夠產生至少超過10億美元年利潤的藥品。在過去，重磅藥基本都是治療傳統疾病的藥品，這些疾病的大量患者是確保其利潤的關鍵，但在2015年全球十大暢銷藥排行榜中，竟然有7種是孤兒藥。這些可觀的收入固然是由于孤兒藥的成本平均要比傳統藥物高出20倍，但也與孤兒藥被用于其他治療用途有關—大約15%被歸類為孤兒藥的藥物，后來都被推薦用于其他治療用途。例如在歐洲，在20種最暢銷的孤兒藥中，有11種被指定用于治療癌癥。〔49〕

四、市場獨占權的法律限制

濫用孤兒藥立法的實踐引發了人們對是否需要限制市場獨占權的討論。有學者認為，美國孤兒藥法案盡管是一項“善意的立法”，但卻是“有嚴重缺陷的系統”。〔50〕我國孤兒藥產業還處于起步階段，亟需發揮市場獨占權的激勵作用，但要避免制度設計不當而產生美國式錯誤。歐盟理事會在2016年發布的一份報告中指出：這項特別立法中的激勵措施必須與鼓勵創新、讓患者獲得具有更高治療價值的創新藥物的目標相稱，應避免造成可能鼓勵某些制造商不適當市場行為、阻礙新藥或仿制藥出現的情況。〔51〕

（一）適度干預孤兒藥的市場價格

市場獨占權可能帶來的最直接后果就是孤兒藥的超高定價，因此可以采取適度的價格干預措施來限制孤兒藥的市場價格。理想情況下，在孤兒藥企業獲得立法提供的各種財政支持后，孤兒藥的價格應該是患者能負擔得起的。但企業的自由定價可能會偏離這一目標，因此政府可以適度控制孤兒藥的定價權。除麻醉藥品和第一類精神藥品等特殊藥品外，我國目前對絕大多數藥品的價格實行市場調節價。〔52〕我國一旦在立法中賦予孤兒藥市場獨占權，就可以將其價格納入政府定價或政府指導價的范圍。賦予壟斷地位，但交出定價權，也是我國一直以來自然壟斷行業的監管經驗。

美國國會1983年通過孤兒藥法案時，重點是確立新的激勵措施，而不是藥物價格，所以法案未對孤兒藥價格進行限制。這為孤兒藥產業發展埋下了隱患。當前美國的孤兒藥價格完全由市場決定，制藥企業可以按市場所能接受的最高水平來為孤兒藥定價。這造就了孤兒藥行業的暴利，也大大增加了罕見病患者的負擔。有批評者認為，這是一種“政府造就的壟斷”。〔53〕歐盟在控制孤兒藥價格方面更為積極和有效。雖然歐盟第141/2000號條例只負責孤兒藥的資格認定而不涉及價格，但成員國普遍采用價格控制的手段防止孤兒藥價格過高。目前歐盟成員國主要采用三種價格控制形式：〔54〕（1）成員國相互協商孤兒藥價格，即孤兒藥已經獲得上市許可的成員國，將其價格情況報告給提出請求的其他成員國，由后者參考；〔55〕（2）已退出歐盟的英國采用利潤控制方法，即政府限制孤兒藥的最高利潤水平，以達到控制孤兒藥價格的目的；（3）控制第三方（如保險公司或購買者）在孤兒藥上的支出，主要是設定報銷限額—這雖然不是一種定價方法，不過藥品價格和報銷水平密切相關，藥物能否報銷及報銷程度最終會影響藥價。

（二）合理確定孤兒藥的認定標準

一旦被認定為孤兒藥，企業便可享受各種直接或間接的經濟好處，因此孤兒藥的認定標準必須合理，既不能因不確定性而讓企業產生顧慮，起不到激勵效果，也要符合孤兒藥立法本意，防止企業鉆法律空子。從這兩個要求看，當前美國與歐盟的孤兒藥認定標準都有一定的改進空間。我國應基于當前罕見病患者數量、國家醫療承受能力等因素，確立與我國國情相適應的孤兒藥認定標準，并隨著經濟與社會的發展不斷修正。

美國孤兒藥法案和歐盟第141/2000號條例主要從兩個方面確立孤兒藥的基本標準：一是流行性標準，即孤兒藥必須用于治療罕見病，而罕見病主要指患者人數較少或比例較低的疾病，這個標準在美國是影響不到20萬人，在歐盟是不超過5/萬；二是投資回報不足標準，即患者人數雖然超過20萬或5/萬，但如果沒有激勵措施，藥物成本無法在合理預期內通過銷售收回。這兩個標準實際上是相關的，正因為患者人數較少，收回投資才會困難。

流行性標準的衡量方法，可以是患者數量或者患者比例，具體數值取決于一個國家的人口總數、罕見病患者數，以及醫療水平和國家醫療資源的分配能力，并沒有一個統一標準。美國的20萬患者數量，換成比例大概是7.5/萬，日本藥事法規定的是4/萬，歐盟第141/2000號條例確定的5/萬，實際取的是美國與日本的中間值。〔56〕我國現行立法中沒有罕見病的標準，但是，由全國罕見病學術團體及相關專家牽頭擬定的《中國罕見病定義研究報告2021》倡導性地提出了“2021年版定義”，將中華醫學會醫學遺傳學分會2010年制定的標準“患病率小于1/50萬或新生兒發病率小于1/萬”，調整為“新生兒發病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數小于14萬”。這個標準與歐美等國相比要偏高很多。

相比之下，我國沒有采用投資回報不足的標準，這是值得肯定的。因為投資回報不足標準存在較多問題，一旦以該標準認定孤兒藥的資格，則不論對激勵孤兒藥研發還是救治罕見病患者來說都有一定的消極影響。第一，藥品的投資回報不足與其是否治療罕見病沒有必然關系。孤兒藥一般都存在投資回報不足的問題，因而需要激勵，但導致投資回報不足的原因很多，甚至可能是企業自身的原因。僅依據一種藥品的投資難以在合理時間內收回就給予其孤兒藥身份，很容易違背孤兒藥立法初衷。第二，投資回報不足標準可能引發信息不對稱問題。判斷企業能否在合理時間內收回投資，很大程度上依賴于企業的研發成本，而企業可能會基于保護商業秘密的要求而不愿公開這些信息，即便公開也可能不準確、不全面。有學者將這種情況稱為“黑匣子”現象。〔57〕前面提及的“切香腸”問題，很大程度上就是因為信息不對稱而導致的孤兒藥資格擴大化。第三，投資回報不足缺乏明確的判斷標準。在孤兒藥認定上，確定性非常重要。投資回報不足標準在多個方面具有不確定性。例如，藥品上市后能否在合理時間收回投資只能是一種預判，這種判斷受制于很多不可控因素，如研發成本、定價策略等企業不愿公開或他人難以核查的商業信息，以及藥品上市后的市場反映、新型醫療技術的發展等難以預知的市場信息。此外，判斷企業的預期是否合理也非常困難，如應在多長時間內測算企業能否收回成本？也許是意識到該標準的不足，歐盟與美國都在為投資回報不足標準打“補丁”。歐盟第847/2000號條例規定，企業依據投資回報不足標準申請孤兒藥資格認定時，應提供有助于審批機構判斷的各種適當文件，包括：申請人過去發生的以及預計在藥品授權的前10年內發生的所有生產和營銷成本及理由；在授權后的前10年內，在歐盟銷售該藥品的預期收入和理由。〔58〕美國則擬引入孤兒藥獨占性公平法案（Fairness in Orphan Drug Exclusivity Act），〔59〕對孤兒藥法案進行修訂，其中特別規定，如果企業不能證明以下事項，則FDA不得就該藥品授予、承認或適用排他性批準或許可：開發和制造該藥物的成本，沒有合理預期將在上市后12年內從銷售中收回。

（三）盡量防止孤兒藥的不當申請

授予孤兒藥資格最終是為了讓罕見病患者有藥可醫，而非讓企業獲得超額利潤，后者只是手段，應服從于孤兒藥立法保護罕見病患者利益的核心目標。企業就市場上已存在的藥品申請孤兒藥資格，應受到一定的限制，以防止重復授權或累積授權。市場獨占權應盡量授予給真正的“孤兒”，即原則上只能對真正的新藥授權。

首先，當市場上已經存在治療罕見病的藥品（X）時，對其他藥品（Y）不必再授予孤兒藥資格。孤兒藥的本質是，如果沒有法律上的特別優待，企業不會去投資這種藥品的研發，即它屬于沒人資助的“孤兒”。既然市場上已經存在治療罕見病的同類藥品，則說明這類藥品已經有了資助人。一種藥品的上市需要花費較大成本和較長時間，而企業都是利益驅動的主體，既然沒有孤兒藥身份的保障也有人愿意將這類藥品推向市場，基本說明了這類藥物具有足夠的利潤空間，這時再授予市場獨占權是不必要的。同時，醫療領域的財政資源也有限度，需要進行更有效率地分配，以激勵更多的罕見病藥品上市。

美國孤兒藥法案實施后很長一段時期，法律并不限制對市場上已有同類藥品的其他藥品授予孤兒藥資格。只要已有藥品不是孤兒藥，治療同種罕見病的其他藥品就可申請孤兒藥資格，即便該藥品并沒有顯示出優于已上市非孤兒藥的臨床優勢。這種做法很容易造成對孤兒藥的過度保護。不過，2014年的Depomed案是一個轉折點。〔60〕該案原告Depomed制造了一種藥品Gralise，用于治療罕見病“帶狀皰疹后神經痛”（PHN）。Depomed向FDA申請孤兒藥資格但被拒絕，因為FDA已經批準了另一種藥物 Neurontin用于治療PHN 。Neurontin由輝瑞公司生產，但并不具有孤兒藥身份。FDA堅稱，Neurontin和 Gralise的活性成分都是加巴噴丁，是同一種藥物，因此，原告必須證明Gralise相比Neurontin具有臨床優勢才能獲得孤兒藥資格。然而，法院基于孤兒藥法案沒有相關要求而拒絕接納FDA的意見。不過，法院也意識到Depomed的行為不妥，于是建議FDA將“臨床優勢”標準寫入監管法規之中。

2017年，美國國會通過關于對FDA重新授權的2017年法案（FDARA），基本認可了FDA在Depomed 案中的主張，“臨床優勢”標準被正式寫入法案之中。〔61〕該法案也構成了對孤兒藥法案的修正，意味著 FDA在孤兒藥資格認定上被賦予了更多的決定權。隨后在2020年，FDA修改了其孤兒藥實施條例并明確規定，如果市場上已存在治療同種罕見病的藥品，則申請人必須提交醫學上的合理證據，表明其藥品具有臨床優勢，否則FDA將拒絕授予孤兒藥資格。〔62〕與美國幾經轉折確立“臨床優勢”標準不同，歐盟在第141/2000號條例中已明確將該要求作為孤兒藥認定的必備條件。根據該條例第3條，申請孤兒藥資格時，除要滿足流行性或投資回報不足標準外，申請人還要證明，歐盟境內尚不存在已獲得批準的有關診斷預防或治療該罕見病的令人滿意的方法，或者如果存在此類方法，則申請人的藥品對罕見病患者有顯著益處。這里的“顯著益處”，在歐盟第847/2000號條例中直接被稱為“臨床優勢”。

不過，即便“臨床優勢”標準對孤兒藥資格認定具有一定的限制作用，對已上市藥品作出改進使其具有臨床優勢就可賦予孤兒藥資格，是否仍存在濫用激勵措施的問題？一方面，臨床優勢的證明可能存在不確定性（因為更多是醫學上的假設）；另一方面，這種做法也可能有悖孤兒藥立法的初衷：激勵孤兒藥的創新和開發，以提供治療罕見病的更多方法。允許制藥公司對現有藥物進行調整，使其滿足臨床優勢要求，便可獲得此類藥物的市場獨占權并收取天價，并不是孤兒藥立法旨在鼓勵的創新。〔63〕如果制藥公司希望提供已經存在的藥物的高級版本，它完全可以自由地這么做，但不應借助法律工具來謀求壟斷地位并獲得超額利潤，然后還說是為了罕見病患者的利益考慮。相反，對現有藥物作出改進是任何制藥公司的權利，也是醫藥行業發展的基本要求，它不應被某個企業壟斷。換言之，市場獨占權應授予給真正創新的新藥，而非已有藥品的改進版—“那不是真正的孤兒藥”，而只是一種“后續藥物”。〔64〕

其次，針對“切香腸”問題，法律總體上應采取更嚴厲的態度，但要有所區分。對第一種“切香腸”問題，即將治療普通病的藥品轉換成孤兒藥，可不必賦予其市場獨占權，因為其作為普通藥的身份已足以使企業獲得足夠利潤，而獲得了一種新的罕見病治療用途之后，這種藥物的利潤空間變大，更不必依賴市場獨占權的保障作用。而且，市場獨占權的本意是鼓勵研發，即將市場上不存在的藥品推向市場。既然某種藥品曾作為普通藥存在，意味著其已經上市銷售，這時即便沒有市場獨占權的保護，也不會對藥品供應產生影響；相反，不賦予其孤兒藥身份，罕見病患者反而更容易能以普通藥的價格來獲得更好的治療。此外，賦予這類藥品孤兒藥身份還會導致一個尷尬局面：同一種藥既治療普通病又治療罕見病，既屬于普通藥也屬于孤兒藥，則如何定價就成為一個問題，因為法律通常允許孤兒藥以更高價格銷售，但同一種藥品不可能存在一高一低兩個價格。至于第二種“切香腸”問題，即將治療一種罕見病的孤兒藥申請為治療另一種罕見病的孤兒藥，可考慮根據申請人主觀上是否明知而作出區分。申請人明知已授權孤兒藥具有治療第二種罕見病用途而一開始隱瞞或誤導，在第一個獨占期即將屆滿時申請第二個孤兒藥身份，審批機構應拒絕第二次授權。不過，當申請人不存在隱瞞或誤導的主觀過錯，而是醫學發展使得原孤兒藥的新用途被發現，則可以獎勵這種發現，但應當限制市場獨占權的最長期限。換言之，第二個、第三個甚至更多的孤兒藥身份仍可被授予，但市場獨占期的累加應有一個最長時限，例如不得超過15年。之所以設置限額，是因為之前授予的市場獨占權已經給企業提供了一定的保護。

（四）適時調整市場獨占權的保護內容

市場獨占權授予之后不能一成不變，如果客觀情況發生變化，致使繼續保持獨占權不再合適，監管機構可以調整市場獨占權的保護內容，包括縮短保護期間和允許部分例外。這包括以下幾種情況：

第一，孤兒藥銷售額達到一定閾值。賦予市場獨占權的目的是促進孤兒藥開發，否則由于資金限制，某些藥物可能永遠開發不出來。因此，當一種孤兒藥特別成功，在市場獨占期屆滿之前就已經獲得了大量的銷售額并收回投資成本，就可以適當減少其市場獨占權的保護期間。這有助于確保醫療資源流向更多真正需要支持或尚未開發的潛在孤兒藥，〔65〕也能更快地促進仿制藥參與市場競爭，降低孤兒藥價格。縮短保護期并非切斷企業的盈利機會，孤兒藥仍會在市場上銷售，只不過沒有了獨占身份，需要重新參與競爭。當然，為避免挫傷企業積極性，銷售額的閾值可以就高設置，要遠能覆蓋企業的開發成本。美國當前孤兒藥立法中沒有這方面的內容，但歐盟第141/2000號條例第8（2）條規定，如果在第5年結束時，現有證據表明，該藥品的盈利能力已不足以證明維持市場獨占權是合理的，則10年的市場獨占期間可以縮短至6年。

第二，罕見病患者人數超過法定標準。隨著診斷和篩查技術的改進以及新患者的增加，一種批準之時服務于較少患者的孤兒藥，在市場獨占期內可能會服務于大量患者，并由此變得非常有利可圖。這時，該藥的身份仍然是孤兒藥，并繼續享受著市場獨占權及高定價帶來的好處。為解決這個問題，美國有學者建議，孤兒藥法案應進行修訂，以要求每個孤兒藥制造商向FDA提供年度報告，詳細說明該藥物患者群體的任何變化，如果FDA發現患者人數超過20萬人，則應允許FDA撤銷孤兒藥認定，并因此撤銷市場獨占權。〔66〕不過，FDA并不認可這種做法。FDA在其孤兒藥實施條例中明確規定，當一種藥品被認定為孤兒藥時，僅依據認定當時的患者人數指標，而不會以法案患者人數超過20萬為理由撤銷先前的認定。〔67〕基于患者人數變化而撤銷市場獨占權無疑是對企業的打擊，但這里的基準仍是企業的盈利情況。一個基本假設是，用藥需求增加會提升企業的盈利能力，但如果人數并未增加到企業收回成本的程度，則市場獨占權仍有保留的必要。因此，患者人數增加的事實要和第一種情形相結合。

第三，標簽外使用使得企業獲得足夠利潤。從治療疾病的角度看，只要能保證用藥安全，標簽外使用能使更多患者獲益，因此無需禁止標簽外使用這一行為本身。而且，是否在標簽外開藥，是醫生的行為和權利，通常與孤兒藥企業無關。不過，標簽外使用會大大增加孤兒藥的盈利能力。如果企業已從標簽外使用中獲得高額利潤，就不應再享受孤兒藥立法所給予的額外好處。因此，標簽外使用可以作為縮短市場獨占期的一個理由。

上述三種情形本質一樣，都是防止企業借助市場獨占權獲得超額利潤。從這個目的出發，除縮短市場獨占期外，還可以采取另外兩種替代性方案：一是要求企業降價，即在孤兒藥利潤達到一定水平時，企業要么放棄市場獨占權，要么放棄孤兒藥的超高定價；二是征收暴利稅，即對超過一定水平的所有收入征收暴利稅。〔68〕暴利稅不是最優方案，它只能作為事后的補救措施，因為對企業征收暴利稅會面臨很多成本核算的難題，且可能導致企業將稅收負擔轉嫁給罕見病患者。因此，暴利稅的開征必須以完善的社會保障為前提，確保因此增加的財政收入能真正惠及罕見病患者。

第四，為創新新藥上市留下空間。市場獨占權的基本含義是，在法定期間內，他人治療相同罕見病的新藥不能申請上市，但如果已有孤兒藥并不能滿足患者需求，而他人又存在對患者有利的新藥，則應允許為市場獨占權設置一定的例外。這種例外，更多是從罕見病患者利益的角度出發，符合孤兒藥立法的總體目標。美國孤兒藥法案規定了兩種例外情況：一是現有孤兒藥數量不夠；二是權利人書面同意他人新藥上市。〔69〕歐盟第141/2000號條例第8（3）條的規定更全面，除美國的兩種情況外，還有第三種例外：第二種藥品雖然與已授權的孤兒藥相似，但更安全、更有效或在其他方面具有臨床優勢。歐盟規定能為更好的創新性新藥上市提供空間，在保護孤兒藥企業利益的同時，也最大程度地維護患者利益和整個醫藥行業的健康發展。

結 ?論

制定專門立法是解決罕見病藥品供應不足的重要手段。歐美孤兒藥產業的迅速發展得益于專門法的支持，這特別體現為美國孤兒藥法案和歐盟孤兒藥條例提供的激勵制度，尤其是賦予孤兒藥企業一定時期的市場獨占權。市場獨占權大大降低了企業的盈利顧慮，確保更多的孤兒藥能被開發，這造就了美國和歐盟孤兒藥在世界范圍內的遙遙領先地位。市場獨占權可理解為一種法定壟斷，它所帶來的激勵效果超過了孤兒藥法中其他所有激勵措施的總和。我國也擬在藥品管理法實施條例中引入市場獨占權制度。

不過，美國的市場獨占權制度在實踐中也頻頻被企業利用，進而引發了激勵過度的問題。法律賦予企業市場獨占權，目的在于鼓勵更多的孤兒藥開發，最終還是服務于罕見病患者利益。如果企業憑借市場獨占權的保護，通過超高定價、重復申報、限制創新等方式獲得了高額壟斷利潤，則孤兒藥立法的目標就被偏離了。我國在引入市場獨占權的同時，也要防止市場獨占權的濫用。為此，一方面需要合理確定孤兒藥的認定標準，回歸立法初衷，并建立孤兒藥的價格控制機制，防止超高定價的情況出現；另一方面應適度賦予監管機構對市場獨占權進行調整、限制的權力，包括從嚴授權標準，以防重復授權、累積授權，并允許基于市場情況變化適時縮短保護期間和允許部分例外情況的出現。

Abstract： Drugs for rare diseases have once received little attention from pharmaceutical companies due to the large investment， difficult research and development， and insignificant de- mands， so they are called "orphan drugs". The United States， the European Union and other countries and regions have formulated specialized laws to encourage enterprises to invest in the R&D and production of orphan drugs. The most powerful measure is "market exclusivity"， which means that once a drug is designated as an orphan drug， the related enterprises will obtain the right of market exclusivity for a certain period of time. Market exclusivity can be regarded as a legal monopoly， which greatly reduces the worries of enterprises and enables more orphan drugs to be developed. However， market exclusivity is easy to be abused in practice， which leads to a series of problems such as excessively high pricing of orphan drugs， repeated acquisition of mar- ket exclusivity， and astonishing profits for pharmaceutical enterprises. The orphan drug industry in China is still in its infancy. In the future law-making related to orphan drugs， market exclu- sivity needs to be introduced to stimulate the development of orphan drugs. At the same time， a price intervention mechanism for orphan drugs must be established， and orphan drug identifica- tion standards must be set reasonably. Moreover， the conditions must be set strictly for the grant of market exclusivity， some exceptions of market exclusivity must be allowed， the protection peri- od of market exclusivity should be adjusted in a timely manner according to the changes of mar- ket conditions.

Key words： rare diseases; orphan drugs; orphan drugs legislation; market exclusivity; legal monopoly; legal limits