乳腺癌免疫治療研究新進展

張錦獻

摘要：乳腺癌是全球女性最常見的癌癥，占著女性癌癥死亡原因之首，2020年最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌發(fā)病人數(shù)高達226萬，已經(jīng)成為全球第一大癌，乳腺癌按照分子分型分類主要分為四種，包括her-2陽性乳腺癌、LuminalA型乳腺癌LuminalB型乳腺癌和三陰性乳腺癌。臨床上治療該病，多采用手術(shù)治療和保守治療方式，但是手術(shù)會破壞女性形體，而且具有一定的風(fēng)險性，因此臨床上治療乳腺癌初期的患者，多采用傳統(tǒng)的保守治療方式，免疫治療作為繼手術(shù)治療、內(nèi)分泌治療、化療以及分子靶向治療之后的又一治療手段，對乳腺癌的治療具有重大意義。本文就乳腺癌免疫治療的研究進展做一綜述。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;免疫治療;研究進展

【中圖分類號】 R737.9 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）10--02

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，其在中國的發(fā)病率為12.2%，死亡率高達9.6%，而且呈快速增長趨勢[1-2]。乳腺癌在臨床上主要分為四種，分別是非浸潤性癌、早期浸潤性癌，浸潤性特殊癌、浸潤性非特殊癌，還有一種髓樣癌，這種比較常見，一般占80%左右，第五種類型是其他罕見的癌，這種癌比較少見，乳腺癌的全身治療主要包括化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療[3-4]。近年來，乳腺癌已經(jīng)正式跨入免疫治療時代，本文主要對乳腺癌患者施以免疫治療的相關(guān)情況進行分析闡述，并對其相關(guān)的研究進展進行綜述。

一、乳腺癌的分類

從免疫細胞化學(xué)的角度可將乳腺癌分為三種不同的類型，分別是官腔上皮（Luminal）型、HER-2過表達型和三陰性乳腺癌型，其中前兩種類型在臨床上已經(jīng)研究出來所對應(yīng)的單克隆抗體藥物，并且在臨床上取得較為可觀的療效，三陰性乳腺癌最為嚴重，她們體內(nèi)是3種類型中最為嚴重的乳腺癌疾病類型之一[5-6]。該類患者體內(nèi)三種受體（HER-2、PR和ER）水平含量極低，與現(xiàn)有的單克隆抗體藥物沒有相應(yīng)的激素受體結(jié)合點，治療效果不佳。

二、乳腺癌的分子分型

美國國立癌癥研究所在1999年提出的乳腺癌的分子分型腫瘤分子分型的概念，該理念在近年來多種腫瘤中廣泛開展和應(yīng)用，在臨床上對乳腺癌的治療和病情診斷起到重要的作用，PerouCM在2000年最先提出將乳腺癌分為4個基本亞型：基底細胞樣型（basal-likesubtype）、管腔型（luminalsubtype）、人表皮生長因子受體-2過表達型（HER-2over-expressionsubtype）和正常乳腺樣型（normalbreast-likesubtype）?，F(xiàn)在應(yīng)用最廣泛的是根據(jù)ER、PR和HER-2的檢測結(jié)果，將乳腺癌分為4種分子亞型：LuminalA型、LuminalB型、HER-2過表達型和Basal-li型[7-9]。

三、乳腺癌的相關(guān)預(yù)測生物標志物

免疫治療相關(guān)預(yù)測生物標志物由既往研究結(jié)果可看出，免疫治療用于乳腺癌可能有效，也可能效果并不理想。選擇相應(yīng)的藥物療效預(yù)測因子，在用藥前篩選出對免疫治療有效的目標人群，對于臨床決策至關(guān)重要。目前與免疫治療療效相關(guān)的預(yù)測因子包括TILs、PD-L1表達率、腫瘤突變負荷（tumormutationburden，TMB）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）等[10-11]。

四、乳腺癌的免疫學(xué)特征

乳腺癌有較高的腫瘤突變負荷，腫瘤突變負荷越高，產(chǎn)生新抗原的數(shù)量越多，作為免疫治療的識別位點就越高，就會有更多的免疫治療識別位點，PD-L1免疫因子在三陰性乳腺癌中的表達率明顯高于其他類型的乳腺癌，且其表達水平與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)關(guān)系，同時PD-L1的水平與腫瘤浸潤淋巴細胞密度成正相關(guān)，因此，PD-L1的水平可以反應(yīng)三陰性乳腺癌的病情嚴重程度，其次在乳腺癌腫瘤環(huán)境中存在更多的TILS[12-13]。

五、乳腺癌的治療方式

臨床上，乳腺癌的治療方式通常包括手術(shù)切除治療、放射治療和免疫治療，免疫治療是抑制從乳腺腫瘤通過血液擴散的微小癌癥， 這種治療可以防止惡性腫瘤的生長和擴散，從而挽救生命。

（一）手術(shù)治療

手術(shù)治療仍是治療乳腺癌最有效的方式，能夠減輕身體對腫瘤的負荷，激發(fā)機體對腫瘤細胞的清除作用，達到全身治療效果，現(xiàn)如今病灶位置大面積清除術(shù)已經(jīng)逐漸淘汰，取而代之的是改良治療法的小面積手術(shù)治療，并在臨床上逐漸盛行，已經(jīng)漸漸取代傳統(tǒng)的大面積切除術(shù)，研究表明，改良后的手術(shù)法治療效果與傳統(tǒng)的大面積切除術(shù)治療效果并無顯著差異，兩者生存率和術(shù)后復(fù)發(fā)率也無明顯差異，因此，該種手術(shù)方式在臨床上逐漸盛行，同樣具有較高的治愈率，具有較高的臨床應(yīng)用價值[14-15]。

（二）免疫治療

2.1對患者施以免疫主動治療

疫苗治療的原理主要是對腫瘤抗原靶子進行設(shè)計，增強和激發(fā)患者所表現(xiàn)出來的抗腫瘤免疫應(yīng)答情況，從而達到阻止腫瘤繼續(xù)生長擴散和復(fù)發(fā)的情況[9]。對患者施以全腫瘤細胞疫苗治療此種方法可以在不明確患者TSA（腫瘤特異性抗原）以及TAA（腫瘤相關(guān)抗原）基礎(chǔ)上，針對機體可以進行有效誘導(dǎo)，最終有效出現(xiàn)多克隆CD8+T細胞以及CD4+T細胞。但是此種方法針對患者的正常組織細胞成分可能呈現(xiàn)出細胞免疫的情況，并且對于腫瘤細胞的數(shù)量存在相關(guān)要求。對患者施以樹突狀細胞疫苗治療此種方法可以保證特殊形式將T細胞加以啟動，從而對于腫瘤細胞加以準確識別并且加以殺死，并且對于患者免疫記憶功能可以進行有效激發(fā)。相同類型的腫瘤細胞再次對宿主細胞加以攻擊后，能夠有效加以保護。即使此種方法表現(xiàn)出的免疫監(jiān)視功能顯著，但是因為相關(guān)因子的出現(xiàn)，導(dǎo)致DC在對腫瘤細胞提呈過程中存在困難，從而使得腫瘤細胞呈現(xiàn)出免疫監(jiān)視逃避的情況。對患者施以多肽或者蛋白疫苗治療此種方法針對患者的細胞免疫以及體液免疫可以加以誘導(dǎo)，進而獲得顯著抗腫瘤免疫效果。此外可以將氨基酸分子量有效增加，從而將免疫原性有效增加。CB9A1394-2F5E-4AA8-8C73-785AF39F3AE5

對患者施以病毒載體疫苗治療此種方法呈現(xiàn)出較多的優(yōu)點，需要的抗原量較少，無需對其施以純化處理?？乖庖咴酝烊唤咏?，對患者施以接種后，于體內(nèi)可以呈現(xiàn)出特異性免疫保護反應(yīng)的情況。載體自身可以有效發(fā)揮對應(yīng)的佐劑效應(yīng)，從而將免疫效果顯著提高。

對患者施以細胞因子治療對乳腺癌患者施以細胞因子治療，可以將腫瘤細胞的增殖進行延緩，對于腫瘤細胞分化可以加以促進，可以將腫瘤細胞有效殺死，針對T細胞以及NK細胞可以起到對應(yīng)的活性作用，針對其抗體生成加以有效調(diào)控。

2.2對患者施行被動免疫治療

2.2.1 單克隆抗體治療

單克隆抗體特異性結(jié)合腫瘤細胞靶抗原，并通過NK細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等免疫效應(yīng)細胞介導(dǎo)包括抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）、抗體依賴的細胞介導(dǎo)的吞噬作用的機制（ADCP）和補體依賴的細胞毒性（CDC）在內(nèi)的抗腫瘤免疫效應(yīng)，臨床上常用的單克隆抗體包括抗HER2/nue單克隆抗體、雙特異性單克隆抗體。

2.2.2過繼性細胞治療

過繼性細胞治療通過在體外激活自體或異體免疫效應(yīng)細胞，并回輸至體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，其可以改善機體細胞免疫功能低下的狀態(tài)，直接發(fā)揮抗腫瘤作用，也能對免疫損傷進行一定程度的修復(fù)。然而，細胞來源有限、細胞毒性及擴增數(shù)量較低等問題使其應(yīng)用受到限制，包括細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（CIK），基因修飾的T細胞治療。

2.2.3免疫負調(diào)控抑制劑治療

T細胞免疫檢查點抑制通路的確認使得免疫治療取得重大突破，CTLA-4及PD-1/PD-L1等2條途徑均能抑制CD4+和CD8+T細胞應(yīng)答，因此針對這兩條通路的免疫負調(diào)控抑制劑能夠抑制腫瘤的免疫逃逸，重新激活T細胞進而發(fā)揮抗腫瘤作用，包括抗PD-1/PD-L1抗體治療，抗CTLA-4抗體治療，抗LAG-3抗體治療。

結(jié)語

如今，乳腺癌已經(jīng)成為女性最常見的惡性腫瘤，直接或間接的威脅人們的健康甚至是生命，相比于傳統(tǒng)治療術(shù)，免疫治療法因具有特殊免疫記憶能力和較高的記憶性能夠提高乳腺癌的臨床效果，還能夠改善臨床預(yù)后，使得乳腺癌的治療取得良好效果。

當人體能夠識別出機體腫瘤細胞表達的異常蛋白就能啟動腫瘤特異性反應(yīng)，免疫細胞可以進入到腫瘤組織中，這些免疫細胞大多為淋巴細胞，被稱為TILS，這類細胞可以作為預(yù)測腫瘤病人病情的新指標，其水平越高，顯示患者病情緩解情況越好。

目前臨床上關(guān)于乳腺癌患者免疫治療的相關(guān)研究甚少，多數(shù)還處在基礎(chǔ)研究階段，還有很多亟待解決的問題，需要相關(guān)研究者更加深入的研究和探索，但是隨著科學(xué)研究的不斷深入，我們堅信乳腺癌的免疫治療法將開創(chuàng)新紀元新時代，相信在不久的將來，乳腺癌的免疫治療將實現(xiàn)“個體化”，推動腫瘤的綜合治療進入新紀元。

參考文獻：

龔俊杰， 王平， 徐子金. 基于公共數(shù)據(jù)集的三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析[J]. 深圳大學(xué)學(xué)報：理工版， 2021， 38（5）：11.

龐健， 王守滿， 廖立秋，等. 全身免疫炎癥指數(shù)與三陰性乳腺癌新輔助化療療效及預(yù)后的相關(guān)性[J]. 中南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版， 2021， 46（9）：8.

王紅衛(wèi)， 趙陽， 張帆，等. 腫瘤浸潤淋巴細胞與三陰性乳腺癌預(yù)后關(guān)系的系統(tǒng)評價[J]. 國際外科學(xué)雜志， 2021， 48（9）：10.

李鶴， 王潔， 顧嬌嬌，等. 神經(jīng)纖維蛋白-1功能及在乳腺癌發(fā)生發(fā)展和診治中的作用研究進展[J]. 山東醫(yī)藥， 2019， 59（24）：5.

唐涵， 杜若飛， 董詩奇，等. 乳腺癌患者的首次術(shù)式?jīng)Q策困境及相關(guān)因素[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志， 2021， 35（1）：3.

RebeccaD，MaureenT，KathleenI，etal.Triplenegativebreastcancer：clinicalfeaturesandpatternsofrecurrence[J].ClinCancerRes，2018，13（15）：4429-4434.

林炳靜，徐寒梅，孫晴波，等.PD-1/PD-L1在治療三陰性乳腺癌中的研究進展[J].藥物生物技術(shù)，2019，26（01）：73-76.

荊鳳， 邢唯杰， 裘佳佳，等. 乳腺癌患者內(nèi)分泌治療相關(guān)癥狀的調(diào)查研究[J]. 中華護理雜志， 2021， 56（5）：7.

Pfob A ，? Mehrara B J ，? Nelson J A ， et al. Towards Patient-Centered Decision-Making in Breast Cancer Surgery： Machine Learning to Predict Individual Patient-Reported Outcomes at 1-Year Follow-up[J]. Annals of Surgery， 2021， publish ahead of print.

[10] Bowling E A ，? Wang J H ，? Gong F ， et al. Spliceosome-targeted therapies trigger an antiviral immune response in triple-negative breast cancer[J]. Cell， 2021， 184（2）.

[11] Kumar A . Re： Fruit and vegetable consumption in adolescence and early adulthood and risk of breast cancer： population based cohort study[J]. BMJ， 2021.

[12]Xi-Sha C ，? Kuan-Song W ，? Wei G ， et al. UCH-L1-mediated Down-regulation of Estrogen Receptor α Contributes to Insensitivity to Endocrine Therapy for Breast Cancer[J]. Theranostics， 2021， 10（4）：1833-1848.

[13]郭建賓， 錢海利， 馬飛，等. 子宮內(nèi)膜癌患者再發(fā)乳腺癌的臨床病理特征及預(yù)后分析[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志， 2020， 45（1）：5.

[14]許鳳銳， 江澤飛. 人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌診療新進展及解析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2020， 100（30）：4.

[15]黃建棋， 郭文利， 陸建菊，等. miR-5787通過靶向HSPG2基因?qū)θ橄侔┘毎忠u和增殖的影響[J]. 中國醫(yī)師雜志， 2021， 23（6）：6.CB9A1394-2F5E-4AA8-8C73-785AF39F3AE5