急性腦梗塞溶栓治療的研究進(jìn)展

蘭雪婷

摘要：急性腦梗塞是臨床中較為常見(jiàn)的一種急性腦血管病癥，其以較高的臨床病發(fā)率及致殘致死率聞名，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生命健康。該病癥的發(fā)生多是由于腦部血液供應(yīng)障礙所致。在該病癥治療中，大量臨床研究均顯示溶栓治療為改善缺血腦組織的有效方法，以降解纖維蛋白質(zhì)產(chǎn)物及多種血漿蛋白，促進(jìn)患者腦部血供的恢復(fù)，保障患者生命健康。本文旨在對(duì)急性腦梗塞溶栓治療的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：急性腦梗死;溶栓治療;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】 R743 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）10--02

隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，急性腦梗的發(fā)病率、致殘率和死亡率逐漸上升，嚴(yán)重危害國(guó)民的生命和健康，給患病人群、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，急性腦梗（ACI）又名中風(fēng)，是成年人中致殘的主要原因之一，是中老年人的常見(jiàn)病、多發(fā)病，不僅患病率高，致殘率和復(fù)發(fā)率也高。腦梗即為缺血性腦卒中，在臨床最為常見(jiàn)，約占全部腦卒中的60%～80%，該病癥主要是由于腦部血液供應(yīng)不足或缺氧等因素促使腦組織出現(xiàn)的缺血性壞死[1]。缺血后神經(jīng)元細(xì)胞無(wú)法維持正常的跨膜離子梯度和平衡，從而導(dǎo)致一系列細(xì)胞死亡過(guò)程的發(fā)生：細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥，急性腦梗死病灶的組成主要為缺血中心區(qū)及其周圍缺血半暗帶，在缺血程度不斷加重及缺血時(shí)間不斷延長(zhǎng)的情況下，則會(huì)導(dǎo)致中心壞死區(qū)持續(xù)擴(kuò)大、缺血半暗帶逐漸縮小[2]。因而在急性腦梗塞病發(fā)后，確保在有效時(shí)間內(nèi)恢復(fù)十分關(guān)鍵，這也是降低疾病致殘致死率的重要途徑。有研究顯示，在急性腦梗塞治療中，通過(guò)予以及時(shí)溶栓干預(yù)能夠有效促進(jìn)患者病癥的改善，優(yōu)化預(yù)后[3]。腦梗死急性期為治療的重點(diǎn)和關(guān)鍵，直接關(guān)系著患者預(yù)后。腦梗死發(fā)生后，約4/5的患者存在顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞，若延誤最佳治療時(shí)機(jī)，可能造成缺血中心區(qū)組織的不可逆性壞死，對(duì)閉塞血管進(jìn)行再通，以恢復(fù)腦組織供血和挽救其神經(jīng)功能仍為目前最直接有效的治療手段[4]。本文就急性腦梗死患者的溶栓治療的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，為改善患者的治療質(zhì)量提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

一、溶栓治療

顱內(nèi)動(dòng)脈的急性閉塞可引起突發(fā)性的嚴(yán)重缺血性神經(jīng)功能變化，臨床預(yù)后較差。腦動(dòng)脈局部血栓形成之后，其供血流減少或中斷，中心區(qū)組織壞死，發(fā)生不可逆損害，但其周圍為較大范圍的缺血組織即缺血半暗帶，如能早期使閉塞血管再開(kāi)通恢復(fù)腦血流，則可有望挽救此區(qū)的腦組織免于壞死，縮小梗死體積[5]。病理及血管造影研究表明在高達(dá)80%的缺血性中風(fēng)患者中存在血管閉塞凝塊，血栓閉塞也是20%沒(méi)有閉塞血管造影患者的主要致病原因。腦卒中后，谷氨酸作為一種神經(jīng)毒性興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)興奮性毒性機(jī)制在缺血中發(fā)揮關(guān)鍵作用。由于谷氨酸釋放過(guò)多，導(dǎo)致突觸后谷氨酸受體過(guò)度激活，最終引發(fā)下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生功能障礙并導(dǎo)致變性，這是ACI造成患者死亡和肢體殘疾的主要原因。過(guò)去臨床上常用的擴(kuò)張血管治療，僅能使血栓向血流的下游移動(dòng)，改變堵塞情況從而減輕神經(jīng)損傷的范圍，并非長(zhǎng)久之計(jì)，理論上講只有溶解血栓，重建梗塞區(qū)血液供應(yīng)，才能從根本上終止惡性循環(huán)，最大程度上減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡[6]。新形成的動(dòng)脈血栓由于成分較為簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)也較為疏松，因此較容易用溶栓藥物溶解;而形成時(shí)間較久，發(fā)生廣泛交聯(lián)化的血栓因?yàn)楹心懝檀肌⑩}和較少的纖維蛋白，這類血栓不易被溶栓藥物溶解。由于構(gòu)成血栓的成分不同，不同類型的血栓對(duì)于溶栓治療有不同的反應(yīng)，所以需要對(duì)ACI病人進(jìn)行篩選。也正因此，溶栓治療的時(shí)機(jī)，即“治療時(shí)窗”是影響療效的關(guān)鍵，在梗塞后的6 h以內(nèi)的早期或超早期的溶栓治療是ACI最有效的治療方法。根據(jù)臨床調(diào)查研究證明發(fā)生梗塞后三小時(shí)內(nèi)如能送到醫(yī)院進(jìn)行搶救，其預(yù)后相對(duì)于三小時(shí)后送到的患者較好且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，充分說(shuō)明梗塞后的時(shí)間對(duì)于腦梗來(lái)說(shuō)是非常重要的一個(gè)預(yù)后因素，臨床上應(yīng)當(dāng)充分重視。

二、靜脈溶栓

靜脈溶栓一般采用靜脈推注溶栓或者是靜脈溶栓藥物滴注的辦法，在國(guó)內(nèi)和國(guó)外這兩種靜脈溶栓方法被廣泛使用，但是靜脈溶栓的再通率較低，只有30%到40%。靜脈溶栓所需的技術(shù)設(shè)備簡(jiǎn)單，成本較低，創(chuàng)傷比較小，操作方便，技術(shù)容易掌握，可以在很短的時(shí)間內(nèi)完成，患者易于接受[7]。溶栓治療自20世紀(jì)60年代在臨床開(kāi)展，因腦出血并發(fā)率高而一度停用，隨著影像學(xué)的快速發(fā)展，急性腦梗死應(yīng)用溶栓治療再度受到國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。靜脈溶栓和動(dòng)脈溶栓均屬于溶栓治療中常用類型，目前國(guó)內(nèi)外臨床普遍使用的溶栓方式是早期靜脈溶栓，其主要通過(guò)靜脈滴注或推注溶栓藥物溶解血栓，使閉塞血管再通，恢復(fù)缺血半暗帶腦組織灌注，避免神經(jīng)功能的損傷[8]。靜脈溶栓能在腦梗死急性期使用，具有操作簡(jiǎn)單方便、給藥時(shí)間及治療速度較快、價(jià)格低廉、創(chuàng)傷小及患者和家屬易于接受的優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是發(fā)病4.5h內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

三、常用藥物

溶栓藥物主要通過(guò)激活纖溶酶原系統(tǒng)溶解血栓，包括鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、重組t-PA（rt-PA）等。鏈激酶屬于第一代溶栓藥物也為最早停用的靜脈溶栓藥物，又名溶栓酶，具有出血發(fā)熱過(guò)敏反應(yīng)和肝腎功能受損等副作用，因其不良反應(yīng)發(fā)生率及出血率較高，目前很少使用[9]。其本身可直接作用于血栓及循環(huán)中的纖溶酶原，促進(jìn)血栓溶解，但關(guān)于其劑量的選擇存在爭(zhēng)議，故臨床工作中需根據(jù)具體病情選擇合適的尿激酶劑量，以利于提高治療安全性及有效性，改善患者預(yù)后。第一代溶栓藥物均屬于非選擇性纖溶酶原激活劑，最常見(jiàn)的副作用是顱內(nèi)出血[10]。

第二代溶栓藥物rt-PA屬于絲氨酸蛋白酶家族，主要通過(guò)選擇性與血栓表面纖維蛋白結(jié)合，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，起到選擇性溶栓作用。rt-PA是由DNA重組技術(shù)獲得的重組rt-PA，能經(jīng)纖維蛋白溶解酶原精氨酸-纈氨酸結(jié)合部，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，因其對(duì)血栓類型的選擇性高、作用時(shí)間較短、代謝速度較快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，其三小時(shí)內(nèi)的溶栓比例也上升到20%-30%，被大多數(shù)國(guó)家及國(guó)際卒中聯(lián)合會(huì)認(rèn)為是腦梗死的一線治療藥物，相對(duì)于第一代藥物其溶栓作用更強(qiáng)且出血危險(xiǎn)更小，但是價(jià)格較貴。DDDB314E-26D7-40CF-A9D1-C31B56CF5935

去氨普酶、替奈普酶及瑞替普酶均屬第三代溶栓藥物，去氨普酶是一種無(wú)神經(jīng)毒性、特異性較高的溶栓藥物，但對(duì)存在大動(dòng)脈閉塞，且發(fā)病時(shí)間超過(guò)3h的缺血性腦卒中而言，改善功能預(yù)后效果不佳;替奈普酶為t-PA的多點(diǎn)突變變異體，體內(nèi)半衰期長(zhǎng)達(dá)24min，且可單次靜脈推注，對(duì)輕型腦卒中療效較佳;瑞替普酶為阿替普酶的中間缺失突變體，具有纖溶作用強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)、出血風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)點(diǎn)，但目前缺乏大量的靜脈溶栓研究。

四、血管再通的并發(fā)癥

4.1腦出血

腦梗塞溶栓治療并發(fā)經(jīng)證實(shí)的腦出血為4%-25%，也見(jiàn)到高達(dá)55%的報(bào)道，腦出血的死亡率約為50%。出血的原因?yàn)楣Ｈ麉^(qū)缺氧缺血后微血管內(nèi)膜腫脹，滲出增多，進(jìn)而融合成血腫。并發(fā)腦出血的危險(xiǎn)因素有：①較大的溶栓藥物劑量;②溶栓開(kāi)始時(shí)間大于腦梗塞發(fā)病后6 h;③溶栓治療前高血壓;④ CT已顯示神經(jīng)組織功能損壞嚴(yán)重而相對(duì)應(yīng)的低密度影。

4.2再灌注損傷

當(dāng)缺血腦組織重新得到灌流時(shí)，不可避免地引起再灌注損傷。3-6h作為常見(jiàn)的一個(gè)最佳溶栓時(shí)間窗，如果時(shí)間過(guò)久將導(dǎo)致氧自由基增加，過(guò)剩的氧與線粒體溢出的電子相互作用形成活性氧，使生物膜的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)進(jìn)一步加劇而發(fā)生腦細(xì)胞水腫，形成顱內(nèi)高壓從而威脅到生命。

4.3溶栓后血管再閉塞

雖然抗凝治療可以消除剩余血栓，防止血管再閉塞，但其安全性目前尚沒(méi)有被證實(shí)。因此已采用抗凝治療者一般不用溶栓治療;溶栓后的抗凝一般應(yīng)在停用溶栓藥物后48 h以后進(jìn)行。對(duì)于血管再閉塞的機(jī)制目前尚缺乏了解。一般認(rèn)為其機(jī)制可能有：凝血酶的激活導(dǎo)致血小板的聚集，中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶損傷內(nèi)皮促進(jìn)血凝。

五、影響溶栓療效的因素

除了溶栓藥物、劑量、溶栓時(shí)間以外，還有很多相關(guān)因素與靜脈溶栓效果有關(guān)，這些因素會(huì)影響溶栓治療的療效和預(yù)后。研究表明，溶栓的開(kāi)始時(shí)間與患者的預(yù)后密切相關(guān)，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，較高的血壓會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮受損、高血糖或者糖尿病也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷從而加速缺血性腦病的進(jìn)展、既往的卒中史、高齡、頸內(nèi)動(dòng)脈或者大腦中動(dòng)脈閉塞、患者的神經(jīng)功能的缺失程度、是否伴發(fā)房顫等多種因素都可能影響預(yù)后。

六、小結(jié)

靜脈溶栓治療方式是現(xiàn)如今國(guó)際上被廣大學(xué)者認(rèn)可的早期再通閉塞血管、恢復(fù)血流及減輕神經(jīng)功能缺損狀態(tài)的有效方式。但由于靜脈溶栓治療干預(yù)凝血機(jī)制，破壞屏障，加上急性腦梗死患者多為老年人群，患者自身存在多種合并癥，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)后往往較差，因此必須嚴(yán)格掌握溶栓適應(yīng)癥、治療時(shí)機(jī)、藥物選擇及用藥劑量等，最大限度地避免顱內(nèi)出血、再灌注損傷及血管再閉塞等并發(fā)癥。本文通過(guò)簡(jiǎn)要闡述靜脈溶栓治療急性腦梗死近年來(lái)的研究進(jìn)展，以期為靜脈溶栓治療急性腦梗死提供有效幫助。

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