全數字鉬靶乳腺X光機影像與腫瘤分子生物學特性的關聯

李俊，王叢叢，王萍

青島市市立醫院 普外科，山東 青島 266000

引言

據統計，近年來每年新增加的乳腺癌患者已超過100萬，同時每年因為乳腺癌而死亡的患者數量也已超過30萬[1]。而過往全數字鉬靶乳腺X光機對病灶攝影時存在顯示不夠清晰、體位準確性差等弊端，診斷效能不高。經過學者們多年來的不懈努力[2-3]，臨床設備應用中乳腺X線攝片的圖像質量（密度分辨率及空間分辨率）得到了很大改善，其將極大地推進乳腺癌的早期診斷和篩查，有助于降低乳腺癌患者的死亡率。結合近年研究發現，乳腺癌的診斷不能光靠全數字鉬靶乳腺X光影像對腫瘤進行的分析[4-6]，癌塊的產生、發展、浸潤、擴散與其諸多生物學特性間有著重要的關聯，兩者應該聯合應用進行診斷。其中較為重要的生物學特性有雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone Receptor，PR）、P53基因等。學者們越來越認同癌癥的生物學特性對臨床治療的重要指導意義，治療方式也從采用手術或放療進行局部治療轉變為輔助性全面治療，從局部治療轉變為綜合性治療[7]。現代醫學界對乳腺癌的治療傾向于施行保乳手術，其雖因需要長期保守治療而廣受爭議，但基于患者獲益方面考量國內也逐漸認同這種治療方案[8-9]。因此對乳腺癌病變的評估和對預后的研判顯得相當重要，本研究應用意大利Giotto全數字鉬靶乳腺X光機，通過CLASS系統，采用優化體位設計，將精準一鍵自動體位掃描后成像和標準化的影像定位技術相結合，只需正確地實施乳房施壓取照就能獲得最佳的體位影像。本研究針對85例乳腺腫塊患者進行研究，并深入探討治療方案以了解應用新型全數字鉬靶乳腺X光機精準成像在提高乳腺病變的檢出率和準確性方面的作用，再結合相關分子生物學特征ER、PR、P53值，以期能夠達到判斷預后、指導內分泌治療和精準手術的目的。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

按照受試者入選的先后順序，根據預定的簡單隨機化方案選取青島市市立醫院2020年1月至2021年6月間收治的女性乳腺腫塊患者，排除既往有胸部或乳腺手術史者，排除有乳腺數字化鉬靶X線攝影或高頻超聲檢查禁忌證者。最終納入85例患者，年齡25～77歲，平均（48.9±4.4）歲。癌變部位有50例在乳房左外側、16例在乳房右內側、8例在乳暈區內、6例在左內下象限、5例在右內下象限。本研究所有患者均簽署知情同意書，并經本院倫理委員會批準（201906573-1）。

1.2 設備與方法

采用現代化程度較高的意大利Giotto全數字鉬靶乳腺X光機，由于CLASS系統集成了3D斷層數字乳腺體層合成（Digital Breast Tomosynthesis，DBT）成 像、傳統2D斷層全視野數字化乳腺攝影（Full-Field Digital Mammography，FFDM）及兩者的結合（3D 到2D的G-Data圖像），還有雙型活檢模型定位Smart Finder，還提供了俯臥位檢查床和獨特的支持3D成像等新功能，同時在使用時可一鍵操作、智能化自動到位，十分便利，也給患者帶來了更舒適的檢查體驗。本次影像技術調節的重點參數指標在于調至常用頭尾位（CC位、軸位）、內外斜位（MLO位、斜位），針對局部點壓及放大攝影等，并采用全自動曝光控制進行投照，同步進行手動人工植入時調至8 kV、90 mAs，增設內外ML位、XLCC夸大頭尾位、乳溝VC位、90側位、TAN點壓。由于設備較上一代經整體優化體位設計，能進行精準一鍵自動體位掃描后成像，其標準化的影像定位技術結合正確的乳房施壓取照，可獲得最佳的體位影像，有效提高攝取圖像的質量。本研究圖像獲取的數據分別來自3位放射診斷學專業的醫師，一致性檢驗的Kappa值為0.83～0.90，說明一致性較好[10]。

1.3 圖像分析

將全數字鉬靶乳腺X光機采集到的影像數據，采取國際上認可度較高的“乳腺影像報告和數據系統”準則[11-12]對乳腺X射線檢查圖像進行深入分析，選取其中較為典型的單純腫塊乳腺病變的檢出圖像進行研究，比較其病灶大小、形狀、邊緣情況、鈣化情況、分布及形態；采用兔抗體免疫組化試劑盒（SP法，武漢卡諾斯科技公司）檢測試驗樣本的生物特性參數ER、PR、P53基因的表達情況[13]。按腫塊直徑≤2 cm、2 cm＜直徑≤3 cm、直徑＞3 cm劃分成3組進行進一步分析。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0對獲得的生物特性數據和影像數據進行統計學分析，計數資料用n（%）表示，用χ2檢驗進行分析，組間比較采用Fisher精確檢驗進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義，P＜0.01時進一步深入分析OR值[14-16]。

2 結果

2.1 篩查結果

85例患者中ER陽性者有49例（57.6%），PR陽性者有50例（58.8%），P53基因陽性者有24例（38.9%）。單純腫塊病例共26例，典型的影像如圖1所示；鈣化型16例，其形態分布的典型影像如圖2所示，鈣化并出現腫塊的患者36例，典型的影像如圖2a所示。患者篩查結果具體如表1所示。

表1 乳腺癌患者篩查結果

2.2 典型單純腫塊圖像

圖1為設備所獲取的典型的單純腫塊圖像，經新型全數字化鉬靶X光機攝影的規范化影像定位技術結合正確的乳房施壓取照，就能獲得最佳的體位影像，可有效提高攝取圖像的質量與診斷效率。

2.3 比較病灶大小、形狀、邊緣情況

對新型全數字化鉬靶X光機攝影所得的影像圖進行病灶大小、形狀、邊緣情況的比較，圖1a、圖2a、圖2b所示的為邊緣有毛刺；圖1a、圖1b為無規則腫塊；圖1c為分葉狀腫塊，圖2d、圖2e為圓形腫塊。乳腺癌的病灶鈣化可分為以下幾種情況：① 簇狀鈣化，指達到1 cm3體積的乳腺癌區至少有5個鈣化點，典型的影像結果如圖2e所示；② 散狀分布及沿導管走行分布，典型的影像結果分別如圖2a、圖2c所示。

圖1 典型的單純腫塊類型

圖2 典型病灶的鉬靶X光機攝影結果圖

2.4 組織病理學分子生物學特性研究

執行世界衛生組織對癌癥腫塊組織病理分子生物學特性的分類準則，采取免疫組化法測定重點特性參數ER、PR、P53的表達，經病理科采樣檢測后進行數據分析，其組織病理學特性表述如圖3所示。

圖3 組織病理學特性免疫組化結果

基于經新型全數字鉬靶乳腺X光機一鍵操作、智能化自動精準捕獲得到的85例患者的高清乳腺癌影像圖數據，醫師依據腫塊形態、病理分類影像數據并結合系統的“乳腺影像報告”深入分析得出：單腫塊狀的ER、PR陽性率遠高于有鈣化的腫瘤，而單鈣化影像的患者中，腫塊陽性率最少（P＜0.01）。另外腫瘤塊越小，ER、PR呈現陽性率越高（P＜0.01），P53基因值陽性率越低（P＜0.05）。無鈣化影像患者的ER、PR陽性率高于中度鈣化者，而惡性鈣化型最低（P＜0.01）。惡性鈣化型的P53基因值明顯高于中度鈣化組（P＜0.05），表明P53基因突變陽性率越高，影像上腫塊越多，惡性轉化越快，預后越差（表2～4）。

表2 影像表現與ER值的關聯

2.5 不同病理類型乳腺癌的分子生物學特性與影像表現的關聯

2.5.1 影像表現與ER值的關聯

按腫塊直徑≤2 cm、2 cm＜直徑≤3 cm、直徑＞3 cm劃分成3組進行進一步分析。以腫瘤與鈣化之間的突出關系、腫瘤實際大小、邊緣情形、腫瘤鈣化形態分別作為分類標準，其亞組ER表達間均有統計學差異（P＜0.01）。不同腫瘤實際大小的ER值間表達存在著統計學差異，其隨腫瘤增大而減?。≒＜0.01）；而腫瘤鈣化形態的不同分布組，ER表達之間無顯著差異（P＞0.05，表2）。

P＜0.01時進一步深入分析OR值，單腫塊的ER陽性表達相對危險性為單鈣化的23.00倍，其優勢比OR=23.00，χ2=17.374，P＜0.001，95%CI：4.410～119.960。單腫塊的 ER 陽性表達相對危險性為腫塊伴鈣化的6.860倍，其OR=6.860，χ2=8.797，P=0.003，95%CI：1.744～26.983。毛刺狀的 ER陽性表達相對危險性為無毛刺狀的4.643倍，其OR=4.643，χ2=7.472，P=0.006，95%CI：1.490～14.472。無鈣化的 ER陽性表達相對危險性為惡性鈣化的5.339倍，其OR=5.339，χ2=10.487，P=0.001，95%CI：1.867～15.266。

2.5.2 影像表現與PR值的關聯

以腫瘤與鈣化之間的突出關系、腫瘤實際大小、邊緣情形、腫瘤鈣化形態分別作為分類標準，其亞組PR表達間均有統計學差異（P＜0.01）。不同腫瘤組實際大小各PR值表達存在著統計學上的差異性，其隨腫瘤增大而減小（P＜0.01）；鈣化腫瘤形態的不同亞組間PR表達無顯著性差異（P＞0.05），見表 3。

表3 影像表現與PR值的關聯

乳腺癌全數字化鉬靶X線攝影與PR值的關系如下：P＜0.01時進一步深入分析OR值，單腫塊PR陽性表達的相對危險性為單鈣化的20.00倍，其優勢比OR=20.00，χ2=14.579，P＜0.001，95%CI=3.434～116.499。單 腫 塊的PR陽性表達相對危險性為腫塊伴鈣化的12.00倍，其OR=12.00，χ2=12.366，P＜0.001，95%CI：2.463～58.466。毛刺狀的PR陽性表達相對危險性為無毛刺狀的6.576倍，其 OR=6.576，χ2=10.806，P=0.001，95%CI：2.025～21.358。無鈣化PR陽性表達的相對危險性為惡性鈣化的5.943倍，其 OR=5.943，χ2=11.856，P=0.001，95%CI：2.070～17.065。

2.5.3 影像表現與P53蛋白值的關聯

以腫瘤與鈣化之間的突出關系、腫瘤實際大小、邊緣情形、腫瘤鈣化形態分別作為分類標準，其亞組P53蛋白值之間有差異（P＜0.05），不同直徑腫瘤的P53蛋白值表達存在著統計學差異，其隨腫瘤增大而增大（P＜0.05）；其余情況各亞組間P53蛋白表達無顯著差異（P＞0.05），見表4。惡性鈣化的P53蛋白陽性表達的相對危險性為中性鈣化的9.000倍，其優勢比OR=9.000，χ2=4.693，P=0.034，95%CI：0.969～83.583。

表4 影像表現與P53蛋白值的關聯

3 討論

近些年我國乳腺癌疾病的發生率持續增加，目前已經成為女性惡性疾病中排名前列的疾病之一。針對其中屬于乳腺癌的早期病變，如何有效發現乳腺腫塊病變與惡化特征并及時加以干預是預防和控制乳腺癌死亡的關鍵。通過全新一代的全數字鉬靶乳腺X光機，提供精準、高清的乳腺腫塊影像，深入研究其影像并與乳腺癌的分子生物學特征結合進行診斷治療，是提高患者綜合康復效益的重點。

基于病理分析，乳腺癌細胞和相關基因的存在及表達所導致的生物組織病理改變，可通過全新一代的全數字鉬靶乳腺X光機影像新技術準確呈現出來，與此同時病灶的生物學特性ER、PR和P53蛋白值的表達均在一定程度上影響乳腺癌的病變態勢，所以說分析乳腺癌的全數字鉬靶乳腺X線影像和其相關分子生物學特征ER、PR、P53的表達所存在的關聯，其意義重大。

在乳腺癌腫塊內部，ER、PR的OR值與臨床治療效果及患者預后評估密切相關。因為乳房是性激素依賴性器官，其生長、發育和細胞增殖均受激素的調節和控制。因為乳腺上皮細胞內ER和PR的含量會造成機體對激素產生不同反應。正常狀態下乳腺上皮內也存在著ER和PR，但當細胞發生癌變時，ER和PR可能發生持續倍量增加或極速消失。如果癌細胞保留受體，則癌細胞的生長和增殖仍受內分泌干擾物的調控，則一般預后良好；如果癌細胞失去受體，則稱為非激素依賴性乳腺癌，腫瘤的生長和增生不受內分泌激素的調節和控制，則預后較差。由此可判斷當ER、PR有50%～60%均為陽性時可進行內分泌治療，有效率高達76%，若兩者為陰性，其有效率只有6%，所以ER、PR在術前可作為判斷是否進行內分泌治療的重要指標。文獻報道絕經后的女性乳腺癌患者，其ER值或PR值55%為陽性，術前通過內分泌治療可使腫塊逐漸縮小，甚至達到可以實施保乳手術治療的程度[17-19]。相反檢測為ER陰性的乳腺癌患者則不宜進行保乳手術，其術后復發率很高。Karamouzis等[20]的研究表明乳腺癌ER陽性占65.5%，PR陽性占46.5%，而本研究的85例癌變患者中ER陽性者有49例（占57.6%），PR陽性者有50例（占58.8%），與文獻基本吻合。

研究表明，P53基因蛋白檢測值在癌癥診治中很重要，在21%～63%的乳腺腫瘤塊影像圖上發現P53基因突變陽性率很高，且腫塊越多，惡性轉化越快，預后越差。所以P53基因的值可以作為評估乳腺癌細胞病變和預后的重要參考標準。上文P53值陽性率為38.9%，與文獻報道基本一致。

4 結論

采用全新一代的全數字鉬靶乳腺X光機影像新技術對患者乳腺腫塊部位進行準確、高清攝影是當下實施乳腺癌手術前非侵入性診斷的一種有效方法。通過了解全數字鉬靶乳腺X光機影像與某些免疫組化指標間的關聯，就可利用高清影像特征直觀反映EP、PR、P53值的水平。而全數字鉬靶乳腺X光機影像是一種無創性的方法，可應用于術前或保乳性治療評估中，可依照X線特征和各項指標評估結果對預后進行判斷并指導內分泌治療，具有一定的臨床參考意義。全數字鉬靶乳腺X光機可以向提升影像質量新技術的應用，結合全仿生技術、物聯網技術、人工智能技術等方向發展，以期將其打造成為診療一體化設備，而為診出癌細胞的基因變化和組織病理學變化提供重要支撐；將高清影像與乳腺癌的分子生物學特性參數結合進行診斷、治療，將會是提高患者綜合康復效益的重點。