早期肝細胞癌根治術后復發相關危險因素的臨床研究

林春城

泉州市第一醫院肝膽外科，福建泉州 362000

肝 細 胞 癌（hepatocellular carcinoma,HCC）在 我國高發，對于早期HCC來說，手術切除、消融及肝移植是三大根治性治療方式[1-2]。肝移植受肝源短缺的限制無法在臨床大量廣泛應用，因此，目前在臨床，手術切除和消融是早期HCC的主要治療方式[3-4]。手術、消融和肝移植是HCC的三大根治性治療手段，早期HCC患者經根治性治療后，5年生存率可達60%~80%，但同時5年內復發率可達70%[5-6]。該研究回顧性地收集了2010年6月—2018年12月于該院接受手術切除或消融治療的符合納入標準的132例HCC患者的臨床信息，主要探討早期HCC根治性治療后復發的危險因素，并探討不同治療方式術后復發危險因素的異同，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院接受手術切除或消融的132例HCC患者進行回顧性定量分析。納入標準：①病理或臨床確診的未接受任何治療的單發HCC；②BCLC 0或A期；③Child-pugh A或B級，PS 0或1；④患者接受根治性治療（超聲引導經皮消融或外科手術切除），消融組患者獲得完全消融且隨訪過程中無局部腫瘤進展；⑤患者能按計劃隨訪且隨訪＞2年。排除標準：①患者同時合并其他部位惡性腫瘤；②PT＞21 s或PLT＜50×109。HCC的診斷標準參照相關文獻[2]。該研究為回顧性隊列研究，已通過泉州市第一醫院醫院倫理委員會審查及批準，并獲得了知情豁免。

1.2 方法

經皮消融和外科手術切除的選擇根據患者的意愿并經多學科患者討論決定。經皮消融采用Cool-Tip射頻治療系統(valleylabtm,boulder,co,USA)，電極針為中空冷卻裸露2 cm或3 cm的17 G Cool-tip電極，最高功率200 W；或UMC-1 MW微波消融系統（航天工業總公司與北京301醫院聯合研制），微波頻率2 450 MHz，微波天線16 G。消融時患者取仰臥位，采用芬太尼及氟哌利多靜脈鎮痛，同時在進針部位采用2%利多卡因局部注射。超聲引導下將消融電極穿刺至腫瘤底部。穿刺點數及能量釋放次數依據腫瘤大小而定，重復穿刺直至腫瘤被氣體完全覆蓋并獲得至少0.5~1.0 cm的安全邊緣。外科手術切除采用開腹或腔鏡下切除，完整切除腫瘤并獲得0.5~1.0 cm的安全邊緣。

1.3 觀察指標

消融術后1個月評估消融療效，完全消融標準：CECT/CEMRI顯示三期均為無增強。完全消融及手術切除患者術后前兩年每3個月復查一次，兩年后每半年復查一次，復查檢查項目包括腫瘤標記物，肝功能及普通超聲檢查，檢查提示可疑復發時，進行CECT/CEMRI檢查。腫瘤局部進展定義為完全消融后，隨訪過程中距離消融灶1.0 cm內再次出現腫瘤病灶（增強影像學上動脈期高增強，延遲期消退為低增強）。肝內新發病灶定義為隨訪過程中肝內出現腫瘤病灶且病灶≥1.0 cm。所有患者隨訪至2020年12月。

收集患者的性別、年齡、肝炎背景、腫瘤大小、術前Child-pugh分級、AFP水平、BCLC分期和術后肝內復發時間。將術后復發情況分為：①無復發組；②短期復發：有復發且復發時間≤24月；③長期復發：有復發且復發時間＞24個月。

1.4 統計方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，符合正態分布的變量采用t檢驗，不符合正態分布的變量采用非參數檢驗(Mann-Whitney U秩和檢驗)。計數資料以頻數或率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。Cox regression回歸分析篩選與肝內無瘤生存的相關危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本資料對比

共有132例患者納入該研究，其中男115例，女17例；年齡21~79歲，平均（53.0±12.3）歲；病灶大小1.3~5.0 cm，平均（3.1±1.1）cm；Child-pugh A級128例，B級4例；無肝炎背景4例，乙肝124例，丙肝4例。消融組和手術組各66例，消融組患者38經病理確診，28例經臨床確診，手術組患者均為病理確診。消融組和手術組患者的病灶大小、BCLC分期、性別、年齡、肝炎背景、術前Child-pugh分級、AFP水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1、表2。

表1 兩組計數資料對比Table 1 Comparison of count data between the two groups

表2 兩組計量資料對比（±s）Table 2 Comparison of measurement data between the two group（±s）

表2 兩組計量資料對比（±s）Table 2 Comparison of measurement data between the two group（±s）

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2.2 生存曲線分析

直至隨訪結束，共有66例（66/132，50.0%）患者出現肝內新發病灶，中位肝內無瘤生存時間58.1個月（范圍：3.1~96.3個月；75%四分位數：23.4個月），見圖1。消融組、手術組分別有30例（30/66，45.5%）、36例（36/66，54.5%）患者出現肝內新發病灶，兩組復發人數對比差異無統計學意義（χ2=1.091，P=0.296）。消融組、手術組中位肝內無瘤生存時間分別為58.8個月（范圍：7.7~96.3個月；75%四分位數：25.2個月）、58.1個月（范圍：3.1~81.2個月；75%四分位數：18.0個月），見圖2。

2.3 兩組患者術后復發情況對比

消融組復發率、復發時間與手術組對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者術后復發情況對比Table 3 Comparison of postoperative recurrence between the two groups

2.4 術后肝內無瘤生存的相關危險因素分析

將性別、年齡、肝炎背景、腫瘤大小、術前Childpugh分級、AFP水平、BCLC分期均納入分析。在所有HCC中，根治性治療后肝內無瘤生存的相關危險因素為BCLC分期（Z=8.76,P=0.003,HR=5.66）。

HCC消融術后肝內無瘤生存的相關危險因素為肝炎背景（Z=7.02,P=0.008,HR=2.57）、BCLC分期（Z=4.39,P=0.038,HR=3.33）。HCC切除術后肝內無瘤生存的相關危險因素為AFP（Z=6.51,P=0.012,HR=1.20）、術前Child-pugh分級（Z=6.91,P=0.009,HR=8.97）、BCLC分期（Z=4.66,P=0.035,HR=10.99）。術后肝內無瘤生存的相關危險因素。見表4。

表4 兩組術后肝內無瘤生存的相關危險因素Table 4 Related risk factors for postoperative tumor-free survival between the two groups

3 討論

肝細胞癌（hepatocellular caicinoma，HCC）是常見的惡性腫瘤之一，其發病率在我國位于第3位，每年病死率在男性患者中排第2位，女性患者中排第6位，術后復發是導致患者死亡的主要原因[7-8]。因此分析早期預測HCC術后復發的相關危險因素，以對HCC提供針對性、個性化治療及隨訪方案至關重要[9]。該研究顯示，對于所有早期HCC而言，接受根治性治療（手術或消融）后，其肝內無瘤生存的危險因素為BCLC分期，說明腫瘤分期對于HCC根治性治療后預后的重要性。腫瘤的復發與轉移是多種因素作用的結果，該研究同時也分析了其他臨床指標以及不同治療方式對術后復發的影響[10-12]。

對于不同治療方式而言，其肝內無瘤生存的獨立危險因素有所不同[13-15]。HCC消融術后肝內無瘤生存的危險因素為BCLC分期和肝炎背景，而HCC切除術后肝內無瘤生存的危險因素為AFP、術前Child-pugh分級和BCLC分期，這與既往的研究結果類似[16-17]。該研究顯示，對于所有早期HCC而言，接受根治性治療（手術或消融）后，其肝內無瘤生存的危險因素為BCLC分期，說明腫瘤分期對于HCC根治性治療后預后的重要性。從該研究可以看到，根據不同治療方式進行分組后，BCLC分期仍是消融或手術組術后肝內無瘤生存的危險因素，但在消融組中，肝炎背景也是術后肝內無瘤生存的危險因素，而對手術組的分析則發現AFP、術前Child-pugh分級也是術后肝內無瘤生存的危險因素，可見早期HCC接受不同根治性治療后其術后復發的危險因素有所不同，提示在臨床實踐中，接受不同治療方式的患者，需要關注的重點臨床資料有所不同[13-14]。

該文研究結果顯示：共有132例患者納入該研究，消融組和手術組各66例，消融組和手術組患者的基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。直至隨訪結束，共有66例（66/132，50.0%）患者出現肝內新發病灶，中位肝內無瘤生存時間58.1個月，消融組和手術組的中位生存時間分別為58.8個月和58.1個月，消融組和手術組肝內無瘤生存曲線差異無統計學意義（P=0.396）。HCC根治術后肝內無瘤生存的相關危險因素BCLC分期（Z=8.76,P=0.003,HR=2.66）。消融組術后肝內無瘤生存的相關危險因素為肝炎背景（Z=7.02,P=0.008,HR=2.57）、BCLC分期（Z=4.39,P=0.038,HR=3.33）。手術組術后肝內無瘤生存的相關危險因素為AFP（Z=6.51,P=0.012，HR=1.20）、術前Child-pugh分級（Z=6.91,P=0.009,HR=8.97）、BCLC分期（Z=4.66,P=0.035,HR=10.99），AFP水平是影響HCC根治術后復發的影響因素。這與商曉莎等[14]的研究“AFP≥200μg/L及CT征象(環形強化、腫瘤邊緣不規則、TTPVI)，是HCC患者術后早期復發的獨立危險因素”結論一致（腫瘤病灶數目是BCLC分期的重要參考指標）。AFP水平是影響HCC根治術后復發的影響因素，這與該研究結論一致。HCC的復發與轉移是多種因素作用的結果[15-16]，該研究與多項早期研究的結論不同之處，主要原因為納入數據分析的臨床指標選取不同、以及HCC復發隨訪時間的不同所致。

可以看到，根據不同治療方式進行分組后，BCLC分期仍是消融或手術組術后肝內無瘤生存的危險因素，但在消融組中，肝炎背景也是術后肝內無瘤生存的危險因素，而對手術組的分析則發現AFP、術前Child-pugh分級也是術后肝內無瘤生存的危險因素，可見早期HCC接受不同根治性治療后其術后復發的危險因素有所不同，提示在臨床實踐中，接受不同治療方式的患者，需要關注的重點臨床資料有所不同[17]。該研究的不足在于：①該研究為回顧性研究，資料收集過程中的信息偏倚有可能會對結果產生影響；②該文納入的患者肝功能分級幾乎均為Child-pugh A級患者，這可能對分析與復發的關系造成影響。

綜上所述，BCLC分期是HCC根治術后肝內無瘤生存的獨立危險因素，不同治療方式（消融或手術）其術后復發的危險因素有所不同。HCC消融術后肝內無瘤生存的危險因素為BCLC分期和肝炎背景，而HCC切除術后肝內無瘤生存的危險因素為AFP、術前Child-pugh分級和BCLC分期，可為臨床實踐提供參考。