重復經顱磁刺激治療帕金森病失眠患者的臨床效果及預后分析

俞曉嵐，陳歡林

福州市第二醫(yī)院神經內科，福建福州 350007

帕金森病目前已成為中老年人群的常見疾病，其癥狀主要為肌強直、靜止時顫抖、運動遲緩等，明顯影響日常生活[1]。此外經常還伴有便秘、失眠、認知功能障礙等非運動功能相關的癥狀。失眠癥在帕金森病中發(fā)生率較高，約為40%~50%，即約半數(shù)的帕金森患者合并失眠[2-4]。失眠可導致患者的作息紊亂，機體未得到充足的休息，不僅加速病情進展，影響生活質量，甚至可能升高其他疾病的發(fā)病風險，造成嚴重不良后果[5]。當前在治療帕金森伴失眠癥中采用與一般失眠癥患者相近的治療方案，如苯二氮艸卓類藥物等，但療效難以令人滿意，且有較高的不良反應[6-8]。重復經顱磁刺激是近年來治療神經功能障礙相關疾病的重要方式，該技術利用電磁效應對神經電活動、腦代謝產生刺激作用，能促進神經功能的修復，對治療帕金森和改善睡眠質量均有顯著效果[9-10]。該次研究方便選取該院2019年2月—2021年2月帕金森病失眠患者82例作為研究對象，通過臨床指標的對比分析重復經顱磁刺激治療的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取就診該院的帕金森病失眠患者82例，采用統(tǒng)計學軟件SAS進行隨機分組，各41例。對照組男31例，女10例；年齡53~78歲，平均（62.83±5.72）歲；帕金森病程1~6年，平均（3.20±1.43）年；失眠病程3個月~2年，平均（0.95±0.42）年。觀察組男29例，女12例；年齡53~77歲，平均（62.62±5.65）歲；帕金森病程1~6年，平均（3.08±1.41）年；失眠病程3個月~2年，平均（0.96±0.43）年。兩組患者性別、年齡、病程對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：①符合帕金森病的診斷標準[11]；②匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI）≥7,存在入睡困難、易醒多夢、睡眠時間短、白天嗜睡等睡眠障礙的表現(xiàn)符合失眠診斷[12]；③能夠獨立完成調查問卷；④患者或家屬簽署研究知情書。

排除標準：①合并嚴重震顫影響運動閾值測定；②繼發(fā)性帕金森綜合征；③既往有顱腦手術史或其他原因導致的不符合經顱磁刺激治療指征；④重大精神疾病；⑤合并阿爾茲海默病；⑥合并癲癇疾病；⑦合并免疫系統(tǒng)重大疾病；⑧心肝腎等主要器官組織存在嚴重功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 對照組 予以患者一般性治療，包括日常康復鍛煉、睡眠衛(wèi)生宣教等，在此基礎上依據(jù)患者病情使用左旋多巴、多巴胺受體激動劑等抗帕金森藥物治療，并根據(jù)患者病情適當調整劑量。如患者23:30尚不能入睡，可以口服艾司唑侖片 （國藥準字H37023047）1 mg，持續(xù)給藥4周。

1.2.2 觀察組 在一般性治療及抗帕金森藥物治療基礎上加用重復經顱磁刺激治療。治療區(qū)域為右側前額葉背外側區(qū)域，刺激頻率控制為1 Hz，刺激強度80%~100%運動閾值，刺激個數(shù)8~10個，間歇時間3 s，重復次數(shù)80~100次，治療20 min／次，1次／d，治療5次/周，持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標

①采用匹茲堡睡眠質量指數(shù)（PSQI）的減分率來評定治療效果，減分率≥50%為顯效，減分率≥25%為有效，減分率<25%為無效。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

②采用統(tǒng)一帕金森評分量表（UPDRS）進行評價，包括運動功能、日常生活活動功能、精神行為情緒3部分，其中運動功能包含14個條目，日常生活活動包括13個條目，精神行為情緒包括4個條目，評分采用5級評價標準，以0分、1分、2分、3分、4分進行評價，得分越低提示帕金森癥狀改善越理想。

③通過睡眠日記比較兩組患者的睡眠質量差異，包括入睡時間、睡眠時間、覺醒次數(shù)。同時采用Epworth嗜睡量表（epworth sleepinessscale，ESS）對患者日間嗜睡情況進行評價，該量表總分24分，得分越高提示日間嗜睡情況越嚴重。

④比較兩組患者神經遞質功能變化，對比指標為氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）。清晨抽取空腹患者靜脈血5 mL，離心8 min分離血清后以酶聯(lián)免疫吸附法檢測GABA，以熒光測定法檢測5-HT。

⑤比較兩組患者負性情緒水平的變化，采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及漢密爾頓焦慮量表（HAMA）進行評價，其中HAMD有17個條目，HAMA有14個條目，評分采用5級評價標準，以0分、1分、2分、3分、4分進行評價，得分越高提示焦慮或抑郁情緒越嚴重。

⑥統(tǒng)計治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效對比

觀察組治療總有效率80.49%（33/41），對照組治療總有效率為46.34%（19/41），觀察組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效對比[n(%)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者UPDRS評分對比

治療前兩組患者UPDRS中運動功能、日常生活活動、精神行為情緒對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組UPDRS中各部分評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者UPDRS評分對比[(±s),分]Table 2 Comparison of UPDRS scores between the two groups of patients[(±s),points]

表2 兩組患者UPDRS評分對比[(±s),分]Table 2 Comparison of UPDRS scores between the two groups of patients[(±s),points]

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2.3 兩組患者睡眠質量變化對比

治療前兩組患者入睡時間、覺醒次數(shù)、睡眠時間、Epworth嗜睡量表對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組入睡時間短于對照組，覺醒次數(shù)少于對照組，睡眠時間長于對照組，Epworth嗜睡量表評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者睡眠質量變化對比(±s)Table 3 Comparison of sleep quality changes between the two groups(±s)

表3 兩組患者睡眠質量變化對比(±s)Table 3 Comparison of sleep quality changes between the two groups(±s)

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2.4 兩組患者神經遞質功能指標水平對比

治療前兩組患者GABA、5-HT對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組GABA、5-HT高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者神經遞質功能指標水平對比[(±s),μg/L]Table 4 Comparison of the levels of neurotransmitter function indexes between the two groups[(±s),μg/L]

表4 兩組患者神經遞質功能指標水平對比[(±s),μg/L]Table 4 Comparison of the levels of neurotransmitter function indexes between the two groups[(±s),μg/L]

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2.5 兩組患者負性情緒評分變化對比

治療前兩組患者HAMA、HAMD量表對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組HAMA、HAMD評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者負性情緒評分變化對比[(±s),分]Table 5 Comparison of changes in negative emotion scores between the two groups[(±s),points]

表5 兩組患者負性情緒評分變化對比[(±s),分]Table 5 Comparison of changes in negative emotion scores between the two groups[(±s),points]

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2.6 兩組患者不良反應發(fā)生情況對比

兩組患者治療中不良反應均較低，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患者不良反應發(fā)生情況對比[n(%)]Table 6 Comparison of the occurrence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

帕金森病屬于中樞神經系統(tǒng)退行性病變疾病，位于腦干的黑質中多巴胺能神經元的喪失為其主要病理特征。患者在發(fā)病后表現(xiàn)為步態(tài)異常、肌強直、靜止性顫抖等運動癥狀，目前越來越多的非運動癥狀，包括失眠、認知功能障礙、情緒和自主神經功能障礙，非運動癥狀已被認為是帕金森生活質量受損的主要原因。該次研究的對象是帕金森伴失眠癥患者，該類患者在臨床中極為常見，因而探討如何治療該類患者具有極高的社會價值。帕金森病伴失眠的一個可能發(fā)病機制為下丘腦皮質通路退化和神經遞質系統(tǒng)的改變，其病因是多因素的，包括調節(jié)睡眠的區(qū)域退化、藥物引起的睡眠障礙和帕金森患者夜間癥狀影響睡眠等[13]。藥物治療和失眠的認知行為療法是管理慢性失眠和睡眠質量惡化的最常見干預措施，既往在治療帕金森合并失眠癥患者中，針對失眠癥的治療，以苯二氮艸卓類及其他催眠藥物治療為主[14]。該類藥物對改善患者睡眠障礙有一定作用，尤其是在促進患者入睡中效果較好，但是該治療方案存在較大的局限性，比如對提升睡眠過程中質量幫助不大，患者在入睡中質量不高，次日容易出現(xiàn)疲憊感。加之此類藥物可能伴隨多種不良反應，包括耐受性、依賴性和成癮性，可能會引起頭痛、胃腸道反應、記憶減退等。因此，需要研究其他安全有效非藥物的治療方案。

該研究采用重復經顱磁刺激治療，此方案是利用刺激線圈產生的變電磁場，在顱內產生反向感的微電流直接或間接刺激皮層及皮層下結構，雙向調節(jié)大腦興奮及抑制功能達到治療目的，在抑郁癥、慢性疼痛或運動障礙等疾病的治療中有廣泛的應用[15]。該研究選擇患者背外側前額葉皮層為刺激刺區(qū)，觀察低頻(1 Hz)重復經顱磁刺激，對帕金森伴失眠患者睡眠的影響。研究顯示觀察組治療后入睡時間（22.06±10.53）min縮短，睡眠時間（6.15±1.54）h延長，覺醒次數(shù)（1.22±0.45）次/每晚減少，均優(yōu)于對照組（P＜0.05），治療后失眠患者睡眠質量、睡眠效率明顯改善，治療總有效率可達80.48%。在相關學者的研究中其結果顯示采用重復經顱磁刺激治療后，患者的帕金森UPDRS評分有明顯地改善，其中運動功能、日常生活活動、精神行為情緒治療前分別為（23.14±4.57）分、（14.24±8.14）分、（2.57±0.37）分，而治療后均顯著下降[16]。與該次研究中的運動功能、日常生活活動、精神行為情緒變化對比表現(xiàn)一致。該研究中觀察組治療后運動功能、日常生活活動、精神行為情緒評分分別為（20.73±5.79）分、（10.39±3.12）分、（2.76±1.26）分，均低于對照組（P＜0.05），證實對帕金森運動癥狀的改善有一定作用。這表明重復經顱磁刺激也是治療帕金森疾病的一種方式，對帕金森疾病的運動障礙相關癥狀也有一定的改善作用。焦慮及抑郁也是帕金森患者常見的非運動癥狀，研究表明帕金森伴睡眠障礙患者較無睡眠障礙帕金森患者更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀，焦慮、抑郁等精神癥狀對患者睡眠有巨大影響。由于顱磁刺激治療也常用于焦慮癥等精神疾病的治療中，所以觀察組患者在治療后HAMA、HAMD評分也得到了明顯下降，這說明重復經顱磁刺激治療不僅可改善患者睡眠質量、帕金森癥狀，甚至還能夠減少產生負性情緒。經顱磁刺激治療帕金森失眠的機制尚未闡明，目前認為，失眠患者在清醒和睡眠狀態(tài)下表現(xiàn)出皮質興奮性增加，大腦皮層處于過度興奮狀態(tài)，低頻rTMs(≤1 Hz)可使神經元超極化進而抑制過度興奮的大腦皮層，緩解失眠癥狀，此外還可能與該治療可調節(jié)神經遞質的分泌有關。GABA與5-HT是中樞神經系統(tǒng)引起睡眠的重要神經遞質，該研究亦發(fā)現(xiàn)治療后觀察組血清5-HT、GABA水平較對照組明顯增高，可能低頻rTMS能夠抑制大腦皮層興奮性，促進5-HT和GABA的釋放有關，低頻rTMS通過調節(jié)與睡眠相關的神經遞質而改善機體睡眠-覺醒周期。因此，重復經顱磁刺激治療帕金森伴失眠患者具有多種功效，有極高的臨床應用價值。而在治療安全性上重復經顱磁刺激治療的安全性較高，該次研究中觀察組不良反應發(fā)生率為4.88%，屬于較低水平，與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組Epworth嗜睡量表評分低于對照組（P＜0.05），這提示重復經顱磁刺激還對日間嗜睡有明顯的改善作用。

綜上所述，重復經顱磁刺激治療帕金森失眠癥患者中具有極高價值，不僅可改善睡眠質量，還對患者改善帕金森癥狀，緩解負性情緒有一定效果，值得推廣應用。