康柏西普聯合全視網膜激光光凝治療重度NPDR 合并DME 的療效評估

馮曉娜，沙翔垠，李乃洋

1.廣州醫科大學，廣東廣州 511495；2.廣州醫科大學附屬第二醫院眼科，廣東廣州 510260；3.中山市人民醫院眼科，廣東中山 528404

當今，我國糖尿病(DM) 患病率居世界首位，且逐年遞增，視網膜毛細血管作為靶器官之一，可造成糖尿病性視網膜病變（DR）[1-3]。目前治療糖尿病性黃斑水腫（DME） 的主流療法包括全視網膜激光光凝（PRP）、抗血管內皮生長因子（VEGF）治療；PRP 作為治療并控制DME 進展的常用方法， 可降低50%NPDR 患者視力嚴重喪失的可能,但有部分患者仍得不到明顯改善；既往研究已證實：VEGF 作為內源性介導因子，通過調節血管滲透性，而發揮作用，是促發DME 的主要因素； 抗VEGF 藥物， 在治療DME上，對患者損傷小、療效顯著，成為臨床上研究的熱點[4-5]。 但單純的抗VEGF 治療，藥物半衰期短，需不斷重復手術給藥，重復玻璃體腔注射誘發眼內炎、眼壓過高等風險； 抗VEGF 與視網膜激光光凝兩者聯合治療，相互彌補不足，有望更長期有效改善視力，維持病情穩定。 因此， 該研究選取2018 年5 月—2019 年12 月中山市人民醫院眼科收治的70 例患者為研究對象， 以探討玻璃體腔注射康柏西普聯合PRP 治療DME 的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經過中山市人民醫院倫理委員會批準， 患者及其家屬對該研究知情，簽署知情同意書。選取該院收治的70 例（80 眼）DME 患者。 據2014 年我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南[6]，對于符合條件的研究對象，采用隨機數字均等分組的方法分為兩組，35 例40 眼患者納入聯合組，其中男23 例，女12 例；平均年齡（60.83±8.01）歲；平均糖尿病病程（10.13±2.12）年；平均黃斑水腫病程（8.19±1.21）個月。 35 例40 眼納入PRP 組， 其中男21 例， 女14 例； 平均年齡（61.62±7.96）歲；平均糖尿病病程（9.95±2.38）年；平均黃斑水腫病程（8.26±1.19）個月。 兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①2 型糖尿病患者，經系統治療，血糖控制平穩>3 個月，餐后2 h 血糖≤8.0 mmol/L、空腹血糖≤6.5 mmol/L、糖化血紅蛋白≤6.5%；②經眼底檢查、眼底相干光層析血管成像(OCTA） 檢查確診為重度非增殖性糖尿病視網膜病變； ③黃斑中心凹視網膜厚度超過300 μm。

排除標準：①導致黃斑水腫的其他眼部疾病者；②伴有黃斑前膜、黃斑新生血管、黃斑部瘢痕形成、黃斑裂孔、 黃斑變性等眼底疾病者； ③屈光間質混濁、有玻璃體手術指征的眼部疾病，隨訪期間因病情變化需行玻璃體手術的患者者； ④曾接受過玻璃體腔注藥治療、全視網膜激光光凝治療者；⑤嚴重肝腎疾病、存在眼內注藥禁忌證者；⑥依從性不佳，血壓、血糖控制不佳等者。

1.3 方法

玻璃體腔康柏西普注射： 取仰臥位, 術前10 min愛爾凱因滴眼液結膜表面麻醉,1% 聚維酮碘消毒,鋪無菌孔巾,上開瞼器,沖洗結膜囊，于角膜緣后4 mm垂直鞏膜進針，注入康柏西普（生產批號201812b34，規格：0.2 mL/支） 0.05 mL 注射后以無菌棉簽輕壓注射點30 s， 術后使用妥布霉素地塞米松眼膏涂布在結膜囊內，輔料遮蓋，術畢。

PRP： 復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，愛爾凱因滴眼液結膜表面麻醉, 采用美國NOVUS varia 固體多波長眼底激光儀, 進行PRP, 分3 次完成, 每次間隔7～10 d；參數設置：波長532 nm，功率在100～200 mW,光斑直徑150～200 μm, 曝光時間0.1～0.15 s, 每兩個光斑之間間隔一個光斑直徑,能量從小開始，逐漸加大，直至出現1 級光斑反應；光凝范圍: 光凝范圍向后距視盤1 個視盤直徑， 距黃斑中心凹顳側2 個視盤直徑，上下以血管弓為界，向前至赤道部或略超過赤道；完成視網膜激光治療后，使用左氧氟沙星點眼，預防感染。

聯合組在玻璃體腔注藥后14 d， 行PRP， 在1月后注射第2 次，2 月后注射第3 次，3 次注射方法和劑量均相同，隨訪6 個月，分析相關指標，以確定是否需進一步治療。 所有治療均由同一名眼科專科醫師完成。

1.4 觀察指標

術后隨訪6 個月， 比較兩組患者激光光凝及抗VEGF 治療情況、黃斑中心凹下脈絡膜厚度（SFCT）,中央黃斑部視網膜厚度（CMT）和最佳矯正視力（BCVA）。

1.5 統計方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件處理數據， 符合正態分布的計量資料用（±s）表示，采用t 檢驗；計數資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者激光光凝及抗VEGF 治療情況比較

聯合組激光能量、能量密度、光斑數量及激光次數均低于PRP 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者激光光凝治療情況比較（±s）Table 1 Comparison of laser photocoagulation treatment in two groups of patients（±s）

表1 兩組患者激光光凝治療情況比較（±s）Table 1 Comparison of laser photocoagulation treatment in two groups of patients（±s）

組別 激光能量（mW） 光斑數量(個） 能量密度[mW/ (ms·μm2)] 激光次數（次）PRP 組（n=40）聯合組（n=40）t 值P 值432.78±19.80 325.90±28.45 19.497＜0.05 2 189.43±37.85 1 864.56±28.66 43.276＜0.05 1.68±0.29 0.45±0.11 25.625＜0.05 3.64±0.42 2.41±0.35 14.643＜0.05

2.2 兩組術前及術后SFCT 和CMT 比較

兩組術前SFCT 和CMT 比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；組內比較，兩組術后SFCT 和CMT 較術前均減小，差異有統計學意義(P＜0.05)；組間比較，聯合組術后SFCT 和CMT 顯著小于PRP 組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組術前及術后SFCT 和CMT 比較[(±s),μm]Table 2 Comparison of SFCT and CMT before and after surgery between the two groups[(±s),μm]

表2 兩組術前及術后SFCT 和CMT 比較[(±s),μm]Table 2 Comparison of SFCT and CMT before and after surgery between the two groups[(±s),μm]

注：*表示術前術后組內比較P＜0.05

組別SFCT術前 術后6 個月t 值 P 值2.251 4.634 t 值 P 值CMT術前 術后6 個月PRP 組（n=40）聯合組（n=40）t 值P 值225.04±87.21 223.66±83.96 0.072＞0.05（185.39±69.35）*（143.56±70.02）*2.684＜0.05＜0.05＜0.05 525.23±76.06 515.67±73.53 0.572＞0.05（278.23±71.65）*（233.48±75.24）*2.721＜0.05 14.950 16.965＜0.05＜0.05

2.3 兩組術前及術后BCVA 比較

兩組術前BCVA 比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；組內比較，兩組術后BCVA 較術前均降低，差異有統計學意義(P＜0.05)；組間比較，聯合組術后BCVA 顯著低于對照組PRP 組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組術前及術后BCVA 比較[(±s),Log MAR]Table 3 Comparison of preoperative and postoperative BCVA between the two groups [(±s),Log MAR]

表3 兩組術前及術后BCVA 比較[(±s),Log MAR]Table 3 Comparison of preoperative and postoperative BCVA between the two groups [(±s),Log MAR]

注：*表示術前術后組內比較P＜0.05

組別PRP 組（n=40）聯合組（n=40）t 值P 值BCVA術前 術后6 個月 t 值 P 值0.49±0.10 0.51±0.12 0.810＞0.05（0.28±0.05）*（0.21±0.04）*6.914＜0.05 11.932 15.000＜0.05＜0.05

3 討論

糖尿病患者血糖增高使微循環功能受損，DR 患者持續的缺血缺氧引起視網膜組織氧化應激及炎癥反應，VEGF 水平升高，致血管滲漏，是促發DME 主要因素[5-7]。 視網膜激光光凝通過破壞高耗氧的人視網膜色素上皮（RPE 細胞）及部分視網膜光感受器細胞，降低細胞對“氧”的需求，間接減少VEGF 的生成，改善視網膜血管的屏障功能[8-10]。 該文研究可知，聯合組的激光能量、能量密度、光斑數量及激光次數均低于PRP 組（P＜0.05），分析其原因是抗VEGF 藥物可以顯著降低黃斑水腫， 故該研究中視網膜激光治療的時間為玻璃體腔注射后2 周， 此時視網膜在抗VEGF 藥物作用下處于“干燥”狀態，更有利于激光直接作用于RPE 細胞，發揮其生物學效應。 同時，該文研究組中， 經治療6 個月后， 聯合組BCVA（0.21±0.04）Log MAR 優于PRP 組，與畢雙雙等[11]對120 例DR 患者分別應用單純激光光凝治療及抗VEGF 聯合激光光凝治療6 個月后，BCVA 為（0.22±0.04）Log MAR 明 顯 低 于 單 純PRP 治 療 （0.25±0.03））Log MAR 的結果相近， 這充分結合抗VEGF藥物及激光的優點，使治療效果呈現最大化，進一步解釋聯合治療術后SFCT 和CMT 顯著小于單純光凝治療，最佳矯正視力顯著高于單純激光治療組。

對DME 患者黃斑區的微循環結構的隨訪監測，研究該病的發生機制、評估患者的視力預后，以及對抗VEGF 治療敏感性的預測非常重要[12]。 該研究以無創血管成像量化SFCT、CMT， 并進行無創性隨訪監測, 從而分析聯合治療對視網膜微循環結構的改變。 OCTA 作為顯示眼底血流情況的新技術，具有安全性高(不需注射造影劑)、分辨率高、減少眼球運動偽影等優點；能準確反映黃斑區改變情況，在DME的無創化診斷和隨訪中具有重要作用[13-15]。

綜上所述， 通過3 個月每月1 次玻璃體腔內注射康柏西普， 注射后行視網膜激光光凝治療起到協同作用。 前者拮抗已經高表達的VEGF，改善黃斑水腫和微血管功能的同時，增強激光治療易度，促進有效光斑形成和降低出血風險。 有效的光凝又可進一步改善視網膜缺血缺氧狀態，抑制VEGF 的過多表達。 對提高患者視覺質量和控制糖尿病視網膜病變進展具有積極意義。