面部皮脂腺痣伴多腫瘤及Muir-Torre綜合征的臨床病理學觀察

謝新明 王鴻雁 張嬌嬌

[摘要]目的：探討1例皮脂腺痣患者，同時繼發乳頭狀汗管囊腺瘤、皮脂腺腺瘤、皮脂瘤三種腫瘤并伴有Muir-Torre綜合征的臨床病理特征、免疫表型及預后。方法：對患者的臨床資料、病理特點及免疫組化標記進行研究并復習相關文獻。結果：患者，女性，56歲。左面部皮表中央見隆起性腫物，腫物表面局部較粗糙，切面灰黃色，顆粒狀。組織學表現為兩種結構，一種呈乳頭狀結構，乳頭表面被覆雙層立方和柱狀上皮，乳頭間質可見大量漿細胞;一種呈分葉狀結構，由周圍基底細胞樣細胞和中心的多泡狀皮脂腺細胞組成，基底樣細胞和多泡狀細胞分布比例不同，局部區基底樣細胞<50%，局部區基底樣細胞>50%;免疫組化示乳頭狀結構CK7、CK5/6均（+）;分葉狀結構CK5/6、EMA、P63、AR均（+），BerEP4（-）;錯配修復（Mismatch repair，MMR）蛋白顯示，MLH1和PMS2的核陽性表達，而MSH2和MSH6表達缺失，Ki67陽性指數約3%。結論：患者在皮脂腺痣的基礎上同時發生三種腫瘤，既往有乳腺癌病史并錯配修復蛋白缺失，提示伴發Muire-Torre綜合征，病理對腫瘤的正確認識有助于臨床進行Muire-Torre綜合征調查。皮脂腺痣的多種腫瘤潛能，此類病例需要在成年后預防性切除或至少密切的臨床監測，以防止新的腫瘤發生。

[關鍵詞]皮脂腺痣;乳頭狀汗管囊腺瘤;皮脂腺腺瘤;皮脂瘤;Muire-Torre綜合征;臨床病理學

[中圖分類號]R644? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）04-0031-03

Clinical and Pathological Observation of Facial Naevus Sebaceus with Multiple Tumors and Muir-Torre Syndrome

XIE Xinming， WANG Hongyan， ZHANG Jiaojiao

（Department of Pathology， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Xi’an 710061，Shaanxi，China）

Abstract： Objective Naevus sebaceus may develop into multiple epidermal and adnexal tumors.It is very rare to have more than three tumors at the same time on the basis of naevus sebaceus lesions， and it is even rare to be associated with Muir-Torre syndrome.The clinicopathological features，immunophenotype and prognosis of a patient with sebaceous nevus complicated with syringocystadenoma papilliferum， sebaceous adenoma and sebaceoma with Muir-Torre syndrome were studied. Methods The clinical data，pathological features and immunohistochemical markers of the patients were studied and the related literatures were reviewed. Results The patient was female， 56 years old. The tumor was seen in the left face， the surface of the tumor was rough， the section was grayish yellow and granular.Histology shows two kinds of structures， one is papillary structure，the surface of the papillary structure is covered with double cuboidal and columnar epithelium， and a large number of plasma cells can be seen in the papillary interstitium，the other is a lobulated structure， which is composed of surrounding basal-like cells and central polyvesicular sebaceous gland cells.The distribution proportion of basal-like cells and multi-vesicular cells is different，some region basal-like cells<50%，some region basal-like cells>50%.Immunohistochemistry showed that papillary structure CK7 and CK5/6 were all （+），lobulated structure CK5/6， EMA， p63， AR were all （+）， BerEP4 （-）. The mismatch repair results showed retained nuclear expressions of MLH1 and PMS2 while MSH2 and MSH6 proteins were absent，Ki67 positive index was about 3%. Conclusion This patient developed three kinds of tumors simultaneously on the basis of naevus sebaceus. The previous history of breast cancer and mismatch repair absent suggested that it was associated with Muire-Torre syndrome.The correct understanding of the tumor by pathology is helpful to the clinical investigation of Muire-Torre syndrome.This article emphasizes the multiple tumor potential of s naevus sebaceus.All cases of naevus sebaceus require prophylactic resection or at least close clinical monitoring to prevent new tumors.

Key words： naevus sebaceus; syringocystadenoma papilliferum; sebaceous adenoma; sebaceoma; Muire-Torre syndrome; clinicopathology

皮脂腺痣是一種皮膚錯構瘤，Mehregan等首次報道皮脂腺痣有分化為各種表皮和附屬器來源腫瘤的潛能[1]。繼發腫瘤的發生率為10%～30%，隨著年齡增長而增加[2]。在皮脂腺痣病變基礎上同時出現三個以上的腫瘤非常罕見，Stavrianeas等報道了第一例[3]。Muire-Torre綜合征（Muir-Torre syndrome，MTS）是指同時或相繼發生至少一種皮脂腺腫瘤和內臟腫瘤，由Muire[4]和Torre[5]分別在1967和1968年描述報道，故得名。在皮脂腺痣病變基礎上同時繼發三種以上腫瘤，國外文獻報道不足10例[6-8]，國內文獻尚未見報道。本文報道1例皮脂腺痣基礎上繼發乳頭狀汗管囊腺瘤、皮脂腺腺瘤及皮脂瘤三種腫瘤，同時伴發MTS，研究其臨床病理特征、免疫組化特點、診斷及鑒別診斷。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：某女，56歲，出生時即發現左面部斑塊，20年前無意間發現左面部皮膚結節，大小約0.2 cm×0.2 cm，無紅腫破潰，緩慢增大，現可見結節狀物，大小約3.5 cm×2.5 cm×1.5 cm，完整切除結節。患者既往于3個月前因乳腺癌行左側乳腺單切術。

1.2 方法：標本經4%中性甲醛固定，常規取材，石蠟包埋制片，HE染色及免疫組化染色，免疫組化采用MaxVision二步法。CK7、EMA、P63、AR、BerEP4、MLH1、PMS2、MSH2和MSH6單克隆抗體均購自福州邁新生物技術開發有限公司。DAB顯色、蘇木精復染。

1.3 結果判定：免疫組化以陽性細胞準確定位為有效。

2? 結果

2.1 大體檢查：左面部皮膚組織，體積5.0 cm×3.5 cm×2.0 cm，皮表中央見隆起性腫物，體積3.5 cm×2.5 cm×1.5 cm，表面局部較粗糙，切面灰粉、灰黃色，周界清楚，質中。

2.2 鏡下所見：組織病理學顯示三種腫瘤（乳頭狀汗管囊腺瘤、皮脂腺腺瘤、皮脂瘤），周邊可見皮脂腺痣病變。組織學表現為一種為乳頭狀結構（圖1A），有兩層上皮細胞，外層細胞高柱狀，胞漿豐富，嗜酸性，核大，內層細胞小立方狀，胞漿稀少，核為卵圓形且深染，乳頭間質水腫，可見毛細血管擴張，炎細胞浸潤，可見淋巴細胞和大量漿細胞（圖1B）;另一種為結節分葉狀結構，小葉外周較致密，中心疏松，呈外密中空樣，小葉內可見大小不等囊腔，囊腔內壁可見嗜酸性物質（圖1C），小葉周圍為基底樣細胞，大小一致，并有小的核仁，核分裂像不顯著，中間皮脂腺細胞胞漿疏松，分泌脂質，擠壓核，可見切跡，呈扇貝狀，外周基底樣細胞與中間皮脂腺分布比例不同，部分區以中間皮脂腺細胞為主，基底樣細胞<50%（圖1D）。部分區以周圍實性基底細胞樣細胞為主，周圍基底細胞樣細胞>50%（圖1E）。既往有乳腺癌病史，組織學顯示黏液癌，可見癌細胞漂浮于黏液中（圖1F）。

2.3 免疫組化：乳頭狀結構CK7（圖2A）、CK5/6均陽性; 分葉狀結構CK5/6、P63、AR均呈陽性，成熟皮脂腺EMA呈特征性泡沫狀陽性（圖2B），BerEP4陰性;錯配修復蛋白（圖2C）MLH1、PMS2陽性，而MSH2、MSH6陰性;Ki67陽性指數約3%。

2.4 病理診斷：頭皮乳頭狀汗管囊腺瘤、皮脂腺腺瘤和皮脂瘤。結合臨床病史及免疫組化結果提示伴發MTS。患者行手術切除左面部腫瘤后未做任何治療，隨訪至今10個月，無復發及其他不適癥狀。

3? 討論

皮脂腺痣是一種表皮錯構瘤，包括表皮、皮脂腺、毛囊及汗腺的錯構瘤[9]。表皮常有不同程度的乳頭狀瘤樣增生及角化亢進;真皮內可見分化成熟的皮脂腺體，皮脂腺錯構瘤樣增生;毛囊可數量減少或形狀異常，在皮損區域通常無終毛毛囊;真皮和皮下組織大汗腺數量常增加， 以上是青春期皮脂腺痣的典型組織學表現[10]。成年后，約10%的皮脂腺痣可能發展為繼發性腫瘤，Munir等[11]對707例皮脂腺痣患者回顧性研究提示，最常見的良性腫瘤為毛母細胞瘤，其次為汗腺起源的乳頭狀汗管囊腺瘤[12]。

乳頭狀汗管囊腺瘤是皮脂腺痣較常見的繼發性良性腫瘤[11]，50%的病例在出生時或兒童早期出現，15%～30%的病例在青春期發現。少部分可能會向基底細胞癌和導管腺癌轉變[13]。本例皮脂腺痣繼發的乳頭狀汗管囊腺瘤組織學表現為表皮乳頭狀瘤樣增生、不規則的導管樣結構和內襯雙層上皮，間質浸潤大量漿細胞的乳頭狀突起。乳頭狀汗管囊腺瘤部分病例可檢測GCDFP和CK7，支持大汗腺分化。EMA是向皮脂腺分化腫瘤的有用標記物，且呈特征性泡沫狀分布，特別是在低分化腫瘤中，在基底細胞樣細胞中不表達。腫瘤細胞通常表達高分子量的細胞角蛋白。它們通常對CK7呈陽性，但對CK20呈陰性，p63和p40表達，但BerEP4始終為陰性。

乳頭狀汗管囊腺瘤需與乳頭狀汗腺腺瘤和管狀大汗腺腺瘤鑒別。乳頭狀汗腺腺瘤通常發生于女性大陰唇、會陰和肛周區，表現為數毫米的真皮結節，組織學上結節界限清晰，囊腔與表面不相通，乳頭狀分支襯覆單層柱狀細胞，向腔內頂漿分泌;管狀大汗腺腺瘤通常含有大量形狀不規則的管狀結構，襯覆兩層細胞，部分含有乳頭狀突起，類似乳頭狀汗管囊腺瘤，但此病變與被覆表皮不相通。

皮脂腺腺瘤和皮脂瘤在形態學上有一定重疊，差異在于基底細胞樣細胞和成熟皮脂腺細胞的分布比例不同，皮脂腺腺瘤小葉主要由高度分化的空泡狀皮脂腺細胞構成，這類細胞數目遠遠多于基底細胞樣細胞，而皮脂瘤是由基底細胞樣細胞構成的結節狀病變，只有少量小的空泡狀皮脂細胞團。本例皮脂腺腺瘤和皮脂瘤組織學上均可表現為分葉狀結構、多泡狀外觀和三種細胞形態。Troy和Ackerman[14]建議將皮脂腺腺瘤和皮脂瘤看成一組良性皮脂腺腫瘤，用皮脂母質瘤一詞將其簡化，但沒有得到廣泛認可。皮脂腺腺瘤和皮脂瘤的診斷需要與皮脂腺增生、皮脂腺癌、基底細胞癌和Merkel細胞癌鑒別。皮脂腺增生通常皮脂腺腺體單純性增大，小葉大部分由成熟的皮脂腺細胞構成，開口于單個擴張導管;皮脂腺癌呈浸潤性生長、細胞異型性明顯、可見腫瘤壞死、淋巴管或神經侵犯;基底細胞癌表現為周圍細胞核的柵欄樣排列及腫瘤收縮裂隙形成，基底細胞癌通常BerEp4陽性表達;Merkel細胞癌與低分化皮脂腺癌相似，但缺乏皮脂腺分化，免疫組化顯示CK20和神經內分泌分化標記陽性。

Muire-Torre綜合征（MTS）[15]是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，男多于女，發病年齡在30歲以上，常見于41～60歲，皮膚腫瘤常常發生于內臟腫瘤之后或同時發生，也可早好幾年出現。MTS的診斷標準：①患者至少有一個皮脂腺腫瘤或具有向皮脂腺分化的腫瘤;②雖然無皮脂腺腫瘤，但有多發皮膚病變，如基底細胞癌，鱗狀細胞癌特別是角化棘皮瘤并伴發內臟惡性腫瘤;③微衛星不穩定性和DNA錯配修復基因缺失，絕大多數突變發生在MSH2或MLH1基因上，它們參與DNA錯配修復[16]，但組織化學陰性并不除外。在臨床工作中的鑒別尤為重要，需要與MTS鑒別的病癥主要包括面部和/或身體出現多發性皮膚丘疹和結節的其他綜合征，例如：Cowden綜合征、Birt-Hogg-Dube綜合征和Brooke-Spiegler綜合征等。Cowden病是一種由PTEN基因胚系突變引起的一種常染色體顯性病變。其特征是多發的錯構瘤，可累及生殖細胞所有三個胚層的器官，并對乳腺癌、子宮癌和非髓性甲狀腺癌有高度危險度。與MTS在臨床特點、形態學及分子生物學上差異明顯，易鑒別[17]。Birt-Hogg-Dube綜合征的皮損表現為小的膚色丘疹，好發于面部、頭皮，也可發生于軀干上部，丘疹通常多發，其皮損組織病理檢查顯示真皮內細胞性纖維組織形成，同心圓狀排列，在正常毛囊周圍形成“洋蔥皮”樣結締組織鞘[18]。Brooke-Spiegler綜合征是一種常染色體顯性遺傳的良性多發性皮膚附屬器腫瘤綜合征，腫瘤主要包括真皮圓柱瘤、毛發上皮瘤和/或汗腺螺旋腺瘤，確診以病理學檢查及免疫組化染色證實包含兩種以上腫瘤細胞為金標準，本病大多數為良性，極少發生惡變及轉移[19]。

綜上所述，本文報道1例皮脂腺痣基礎上繼發皮脂腺腫瘤并合并乳腺癌病史伴發MTS，研究其臨床病理特征、免疫組化特點、診斷及鑒別診斷，病理對皮脂腺病變與MTS關系的正確認識及與臨床醫生的交流對患者至關重要。因此，建議對皮膚皮脂腺腫瘤患者應全面體檢，檢查是否有內臟惡性腫瘤，早期篩查，早期診斷，有助于提高預后。

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[收稿日期]2020-12-23

本文引用格式：謝新明，王鴻雁，張嬌嬌.面部皮脂腺痣伴多腫瘤及Muir-Torre綜合征的臨床病理學觀察[J].中國美容醫學，2022，31（4）：31-34.