FABP4、GLP-1、和肽素在肥胖型多囊卵巢綜合征中的表達及與胰島素抵抗的相關性研究*

程 娜，郭 晶，李奇迅，安 娜

北京市門頭溝區醫院：1.內分泌科；2.婦產科，北京 102300；3.北京京煤集團總醫院內分泌科，北京 102399

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的生殖內分泌代謝疾病，以多毛、無排卵和多囊卵巢為特征，伴糖脂代謝紊亂、肥胖、胰島素抵抗[1]，隨著病情進展PCOS患者可出現心腦血管疾病和代謝后遺癥(包括糖尿病和代謝綜合征)，以及子宮內膜癌等遠期并發癥[2]。PCOS患者均存在不同程度的胰島素抵抗，其胰島素敏感性較健康者降低約27%，合并肥胖的PCOS患者胰島素敏感性較體質量正常PCOS患者降低約8%[3]，胰島素抵抗介導的高胰島素血癥可影響性激素水平，引起卵泡生長受限、子宮內膜容受性改變，增加流產、不孕和妊娠并發癥的風險[4]。脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白4(FABP4)在脂肪細胞和巨噬細胞中表達，具有調節炎癥和代謝反應的作用，與新型肥胖2型糖尿病患者胰島素抵抗有關[5]。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是腸道細胞分泌的腸促胰島素，可在餐后以葡萄糖依賴性方式促使胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰高血糖素分泌，控制血糖水平，GLP-1分泌不足與2型糖尿病患者胰島素抵抗有關[6]。和肽素是體液穩態的主要調節激素，具有促進水鈉重吸收，維持血漿滲透壓和血管穩態作用，現有研究發現和肽素與妊娠期糖尿病胰島β細胞功能和胰島素抵抗密切相關[7]。FABP4、GLP-1、和肽素在PCOS中的報道尚不多見，其與PCOS胰島素抵抗的關系尚不清楚，鑒于此，本研究擬檢測PCOS患者血清FABP4、GLP-1、和肽素水平，分析上述指標與胰島素抵抗的關系，結果如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經門頭溝區醫院醫學倫理委員會批準，選擇2018年6月至2021年3月該院收治的123例PCOS患者為研究對象，納入標準：(1)符合2018版《多囊卵巢綜合征中國診療指南》相關標準[8]；(2)年齡18周歲以上。排除標準：(1)庫欣綜合征、腎上腺皮質增生、藥物性高雄激素血癥；(2)功能性下丘腦性閉經；(3)甲狀腺疾病、早發型卵巢功能不全、惡性腫瘤、免疫疾病和感染性疾病。根據《中國超重/肥胖醫學營養治療專家共識(2016年版)》[9]中的肥胖標準將PCOS患者分為超重和肥胖組[體質量指數(BMI)≥24.0 kg/m2]71例和正常體質量組(BMI在18.5～<24.0 kg/m2)52例。另選擇同期63例于該院婦科門診體檢的健康女性為對照組，排除PCOS患者，近3個月內服用雌激素類藥物者，患有糖尿病、代謝綜合征、免疫疾病和急慢性感染者。3組一般資料見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2方法 所有受試者于月經周期第3～5天采集空腹靜脈血3 mL，室溫下靜置30～60 min，待血液凝固后以4 ℃、3 000 r/min離心10 min(離心半徑10 cm)，保存上清液于-80 ℃冰箱。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清FABP4、GLP-1、和肽素水平，儀器為Varioskan LUX多功能酶標儀，購自美國賽默飛公司，試劑盒購自杭州聯科生物技術股份有限公司(批號180626、190532、181173)。采用德國西門子ADVIA全自動化學發光免疫分析儀及其配套試劑測定促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、睪酮(T)水平。采用邁瑞BS-280全自動生化分析儀(南京貝登醫療股份有限公司)及其配套試劑檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平。采用直接法測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2 hBG)水平。采用放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)水平，采用穩態模型計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

2 結 果

2.13組血清FABP4、GLP-1、和肽素水平比較 與正常體質量組和對照組比較，超重和肥胖組血清FABP4、和肽素水平升高，GLP-1水平降低(P<0.05)。與對照組比較，正常體質量組血清FABP4、和肽素水平升高，GLP-1水平降低(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清FABP4、GLP-1、和肽素水平比較

2.23組糖脂代謝、性激素及HOMA-IR比較 與對照組比較，超重和肥胖組、正常體質量組血清T、LH、TC、LDL-C、FPG、2 hBG、FINS水平及HOMA-IR升高(P<0.05)，但FSH、HDL-C、TG水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與正常體質量組比較，超重和肥胖組血清T、TC、LDL-C、FPG、2 hBG 、FINS水平及HOMA-IR升高(P<0.05)，但LH、FSH、HDL-C、TG水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組糖脂代謝、性激素及HOMA-IR比較

分組nLDL-C(mmol/L)FPG(mmol/L)2 hBG(mmol/L)FINS(U/mL)HOMA-IR超重和肥胖組713.53±1.21ab7.25±1.57ab12.03±3.65ab9.95±2.69ab3.26±0.85ab正常體質量組522.79±0.31a5.99±0.42a10.24±2.15a7.84±1.19a2.82±0.31a對照組631.91±0.254.31±0.397.15±1.055.12±1.432.01±0.29F5.1957.8499.0088.4316.194P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3FABP4、GLP-1、和肽素與糖脂代謝及HOMA-IR的相關性 FABP4水平與BMI、TC、PFG、FINS、HOMA-IR呈正相關(P<0.05)，和肽素水平與FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關(P<0.05)，GLP-1水平與BMI、TC、PFG、FINS、HOMA-IR呈負相關(P<0.05)，其他變量之間無明顯相關性(P>0.05)，見表4。

表4 FABP4、GLP-1、和肽素與糖脂代謝及HOMA-IR的相關性

續表4 FABP4、GLP-1、和肽素與糖脂代謝及HOMA-IR的相關性

2.4影響肥胖型PCOS患者胰島素抵抗的多因素線性回歸分析 以HOMA-IR為因變量，年齡、病程、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、T、LH、FSH、FPG、2 hBG、FINS、FABP4、GLP-1、和肽素為自變量，逐步法排除無關變量，結果發現BMI、TC、FPG、FABP4、GLP-1、和肽素水平是肥胖型PCOS患者胰島素抵抗的影響因素(P<0.05)，見表5。

表5 影響肥胖型PCOS患者胰島素抵抗的多因素線性回歸分析

3 討 論

胰島素抵抗是PCOS發病的核心機制之一，與PCOS排卵功能障礙有關，胰島素抵抗繼發高胰島素血癥，可直接刺激卵巢激素分泌增加或影響下丘腦-垂體-性腺軸增加促性腺激素的釋放，從而引起卵巢功能障礙，抑制排卵，并通過抑制卵巢胰島素樣生長因子結合蛋白1α合成，上調胰島素樣生長因子水平，從而刺激雄激素生成，導致高雄激素血癥[10-11]。肥胖是引起胰島素抵抗的主要原因之一，肥胖患者脂肪組織產生的炎癥因子和脂肪細胞因子分泌紊亂，釋放大量活性氧激活炎癥信號通路，誘導慢性低度炎癥狀態，干擾胰島素信號轉導，誘發胰島素抵抗。同時胰島素抵抗進一步影響糖脂代謝，加重肥胖，兩者形成惡性循環，誘發和加劇PCOS進展[12]。

FABP4是一種細胞內重要的脂肪酸載體蛋白，在脂質組織中高度表達，參與脂肪酸吸收、轉運和代謝，FABP4在巨噬細胞、單核細胞來源的樹突狀細胞中也有表達，與炎癥反應也存在密切關系[13]。FABP4還可通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ，降低脂肪細胞對胰島素的敏感性，導致胰島素抵抗[14]。現有研究顯示，FABP4水平與妊娠期糖尿病和藥物導致的胰島素抵抗有關[15-16]。本研究發現FABP4水平與肥胖型PCOS患者胰島素抵抗也存在密切關系，超重和肥胖組血清FABP4水平高于正常體質量組和對照組，FABP4水平與BMI、TC、PFG、FINS和HOMA-IR均呈正相關，提示FABP4水平可能與PCOS肥胖、糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗有關。陰紅等[17]報道也顯示FABP4水平升高與PCOS患者糖脂代謝紊亂有關。分析FABP4參與肥胖型PCOS患者胰島素抵抗的機制為FABP4通過脂質代謝途徑調控胰島素抵抗，FABP4水平升高抑制Akt磷酸化，降低肌肉和組織中葡萄糖氧化水平，抑制葡萄糖向脂質轉化，進而導致肥胖型PCOS患者發生胰島素抵抗[18]。動物研究結果顯示，抑制FABP4后小鼠發生肥胖、高血糖和高胰島素血癥的概率降低，脂質代謝改善，胰島素抵抗緩解[18]。

GLP-1是一種腸源性腸降血糖素激素，屬于胰腺β細胞上的受體天然激動劑，以葡萄糖依賴性方式增加胰島β細胞質量和刺激胰島素釋放，并抑制胰高血糖素分泌，發揮穩定血糖作用，還可抑制胃排空，從而降低食欲和減少食物攝入[19]。現有研究顯示，妊娠期糖尿病患者血清GLP-1水平降低，GLP-1缺乏與不良妊娠結局發生有關[20]。GLP-1受體激動劑可有效改善糖尿病患者胰島功能[21]，增強胰島素敏感性，抑制胰島素抵抗[22]。本研究發現GLP-1水平與PCOS患者胰島素抵抗有關，岳峰等[23]報道也指出PCOS患者存在GLP-1分泌缺陷，GLP-1不足與胰島素抵抗及糖代謝紊亂的發生相關。分析原因為GLP-1能增強葡萄糖誘導的胰腺胰島素釋放，增加骨骼肌對胰島素的敏感性，抑制肝臟葡萄糖釋放和胰島素抵抗[24]，GLP-1分泌不足將引起胰島素分泌減少，靶器官對胰島素敏感性降低，導致胰島素抵抗。

和肽素是精氨酸加壓素前體肽的C端片段，是精氨酸加壓素的替代指標，精氨酸加壓素在滲透性(血漿滲透壓升高)或非滲透性(血容量不足)刺激下從垂體后葉分泌，通過腎臟中V2受體結合促進水鈉重吸收，降低滲透壓，維持血管收縮和舒張正常[25]。和肽素水平升高與FPG水平升高和糖尿病患病風險增加有關[26]。肥胖男性血漿和肽素水平升高，且和肽素水平與葡萄糖代謝異常和胰島素抵抗有關[27]。本研究發現肥胖型PCOS患者血清和肽素水平高于正常體質量組和對照組，和肽素水平與FPG、FINS和HOMA-IR呈正相關，說明和肽素參與肥胖型PCOS患者糖代謝紊亂和胰島素抵抗過程。JANSEN等[28]發現血漿滲透壓急性升高可刺激口服葡萄糖耐量試驗期間的高血糖反應，導致胰高血糖素水平升高，和肽素水平升高與2型糖尿病風險增加有關。分析和肽素參與PCOS胰島素抵抗的機制為精氨酸加壓素可調節11β-羥基類固醇脫氫酶2型表達[29]，卵巢顆粒細胞11β-HSD1水平降低可升高皮質醇水平，誘導子宮內膜上皮細胞中抑癌基因PTEN的表達，抑制胰島素信號通路，從而促進子宮內膜胰島素抵抗[30]。

綜上所述，肥胖型PCOS患者血清FABP4、和肽素水平升高，GLP-1水平降低，FABP4、和肽素和GLP-1水平與胰島素抵抗有關。FABP4、和肽素、GLP-1有望成為肥胖型PCOS患者胰島素抵抗評估的潛在生物學指標及治療靶點。