唐氏篩查對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的預(yù)測價值分析

楊 琴，蔣 燕

(綿陽市人民醫(yī)院 1.檢驗科；2.產(chǎn)前診斷中心，四川 綿陽621000)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy ICP)又名產(chǎn)科膽汁淤積,是一種特發(fā)于妊娠中晚期、可逆的膽汁淤積癥，主要表現(xiàn)為不同程度的皮膚瘙癢、肝功能異常和血清總膽汁酸(totalbile acid，TBA)升高，多于分娩后自發(fā)性消失。ICP在全球總發(fā)病率為0.7%,但中國達(dá)到1%-5%[1]，導(dǎo)致剖宮產(chǎn)分娩率增加，新生兒早產(chǎn)、窒息、宮內(nèi)窘迫等不良結(jié)局，重度ICP引起并發(fā)癥的顯著增加，嚴(yán)重威脅了母嬰健康。目前臨床上對胎兒情況的預(yù)測是通過疾病分級來實現(xiàn)，但準(zhǔn)確度并不理想[2]，而常規(guī)產(chǎn)前監(jiān)測無法準(zhǔn)確預(yù)測ICP的發(fā)生和分度，因此早期診斷干預(yù)對改善胎兒的預(yù)后具有重要的臨床意義[3]，選擇有效的生化指標(biāo)對ICP進(jìn)行診斷和病情評估已成為臨床關(guān)注的重點。本研究通過挖掘孕中期唐氏篩查血清學(xué)指標(biāo)異常的臨床意義，對ICP患者妊娠結(jié)果和胎兒情況進(jìn)行早期的預(yù)測提供了更多的臨床思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源回顧性分析2019年綿陽市第一人民醫(yī)院產(chǎn)檢并分娩的孕婦490人，年齡19-42歲，根據(jù)出院診斷(ICD-10)分為研究組(出院診斷為ICP，n=280例，其中輕度255例，重度25例)及正常對照組(出院診斷頭位順產(chǎn)，n=210例)，兩組在年齡、孕周、體重?zé)o顯著性差異。

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》(2015年版)診斷要點如下：空腹血TBA≥10 μmol/L 且出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢癥狀孕婦；TBA水平正常，但伴有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是ALT 和 AST水平輕、中度升高孕婦；皮膚瘙癢多在產(chǎn)后24- 28 h消退，肝功能在分娩后4- 6周恢復(fù)正常。

1.1.2入組標(biāo)準(zhǔn) 研究對象滿足如下標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療指南(2015)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2) 單胎孕產(chǎn)婦；(3)所有臨床癥狀均及體征在產(chǎn)后一定時間內(nèi)緩解；(4)無精神及神經(jīng)異常；(5)通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.3分度標(biāo)準(zhǔn) 輕度：TBA水平10-40 μmol/L，臨床癥狀以皮膚瘙癢為主。重度：TBA水平≥40 μmol/L，臨床存在嚴(yán)重皮膚瘙癢并伴有其他并發(fā)癥。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn) 患者符合如下任一標(biāo)準(zhǔn):(1)血液性疾病；(2)合并妊娠高血壓；(3)伴有肝炎或甲狀腺功能異常；(4)急性感染；(5)嚴(yán)重肝腎功能障礙；(6)合并惡性腫瘤；(7)伴有認(rèn)知障礙或精神疾病

1.2 研究方法采集15-20+6孕婦空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min取上層血清，及時分裝置于-70℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用Auto TRFIA-4型全自動時間分辨熒光免疫分析儀及廣州市豐華生物工程有限公司生產(chǎn)的配套試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品檢測f-β-HCG、AFP、uE3和Inh-A水平。TBA采用Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀和北京九強(qiáng)技術(shù)股份有限公司配套試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品進(jìn)行測定。嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行操作，并使用配套軟件進(jìn)行分析評估。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析妊娠中期，對照組與ICP組孕周、年齡、體重的一般資料分析無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥和正常孕婦的一般資料

2.2 ICP分度唐氏篩查各項血清學(xué)指標(biāo)水平比較評估指標(biāo)屬于非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，使用Kruskal Wallis秩和檢驗。結(jié)果顯示，研究組f-β-HCG、uE3和Inh-A水平高于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組AFP的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 ICP分度唐氏篩查血清學(xué)指標(biāo)水平變化

2.3 唐氏篩查指標(biāo)預(yù)測ICP的價值采用單指標(biāo)分析，獨立診斷重度ICP的敏感度、特異度和AUC面積均高于輕度ICP，用唐氏篩查三指標(biāo)聯(lián)合診斷的敏感度和AUC面積均高于單指標(biāo)分析，見表3，且聯(lián)合分析在診斷重度ICP中有較高價值(AUC面積0.822，敏感度96.0%)。

表3 f-β-HCG、uE3和Inh-A指標(biāo)對ICP分度的預(yù)測價值

2.4 發(fā)生ICP的危險因素用二元Logistic回歸分析對有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行分析，f-β-HCG、uE3水平是引起ICP的危險因素(P<0.05)，隨著f-β-HCG、uE3值升高，發(fā)生ICP概率上升，尤其對預(yù)測重度ICP的價值更為明顯，見表4。

表4 發(fā)生ICP的危險因素的二元Logistic回歸分析

3 討論

ICP 是我國妊娠期常見疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境、肝功能障礙、雌激素代謝異常以及免疫功能失調(diào)等相關(guān)[4]，顯著特點是易在孕婦及胎兒體內(nèi)蓄積高濃度TBA。正常妊娠時，胎兒體內(nèi)代謝產(chǎn)生的TBA通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到母體排泄；發(fā)生ICP時，胎兒膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，體內(nèi)TBA堆積；母體高水平TBA會由母體逆向轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，使胎兒TBA蓄積進(jìn)一步加重，高濃度TBA導(dǎo)致絨毛表面血管、臍血管痙攣，絨毛間腔狹窄影響子宮-胎盤-胎兒單位的血流量，使胎盤血管灌注不良。胎兒體內(nèi)高濃度的膽汁酸和膽紅素通過細(xì)胞毒性作用破壞細(xì)胞膜，損害胎兒臟器[5]。膽汁淤積發(fā)生越早，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率越高，早期診斷積極治療對改善胎兒預(yù)后有重要意義。目前ICP診斷僅通過患者TBA值評定疾病分級，時有輕度ICP患者發(fā)生胎兒猝死[6]。TBA升高，患者已發(fā)生膽汁淤積，其不能有效預(yù)測ICP的早期發(fā)生，僅靠TBA值和臨床表現(xiàn)判斷ICP的病情程度并不準(zhǔn)確。

孕中期唐氏篩查指標(biāo)主要用于篩查21—三體、18—三體和神經(jīng)管缺陷。研究顯示，唐氏篩查指標(biāo)的異常還與不良妊娠結(jié)局、胎兒其他畸形相關(guān)[7]。如果有效利用孕中期唐氏篩查數(shù)據(jù)初步預(yù)判ICP的發(fā)生，簡便經(jīng)濟(jì)，患者接受度高。

近年來，高雌激素被認(rèn)為是誘發(fā) ICP 的重要因素之一。HCG和uE3是妊娠期間最重要的兩種雌激素。HCG由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，由α和β亞基組成，妊娠晚期f-β-HCG可作為檢測胎盤功能，具有較好的特異性。uE3由胎盤產(chǎn)生，是E和E2的代謝產(chǎn)物，妊娠中晚期濃度變化可直接反映胎兒、胎盤的功能情況。當(dāng)代謝異常，膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)合成受阻，膽鹽沉積，TBA在胎盤、皮膚和肝臟堆積，損傷相應(yīng)器官。此外，肝臟參與雌激素代謝，ICP患者肝功能受阻，進(jìn)一步使得雌激素水平上升，加劇對肝臟的損害。

Inh-A由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成分泌，能抑制卵泡刺激素的釋放，促進(jìn)雌激素的合成，調(diào)控HCG，影響妊娠的發(fā)生、發(fā)展，維持胎盤及胎兒的生長發(fā)育，是反映早期妊娠胎盤功能的特異性指標(biāo)，并能預(yù)測妊娠結(jié)局[8]。發(fā)生膽淤時，TBA增加沉積、滋養(yǎng)細(xì)胞增生、合成Inh-A增多，而血液中的Inh-A通過血液循環(huán)作用于肝臟，加重肝細(xì)胞缺血、缺氧及代謝異常，進(jìn)而又加重膽汁酸淤積，引起妊娠期膽汁淤積癥的病理變化，危及母嬰生命[9]。本次研究組Inh-A水平明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與以往報道一致。

AFP是一種與腫瘤相關(guān)的胎兒蛋白，妊娠早期由卵黃囊產(chǎn)生，妊娠中晚期主要在胎兒肝臟合成，孕婦血清中高濃度的AFP值與胎盤絨毛膜的功能密切相關(guān)。當(dāng)發(fā)生ICP，高濃度的TBA改變胎膜的通透性和胎盤血流量，母體AFP水平升高。本次研究組AFP水較對照組偏高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，對ICP的診斷價值有待進(jìn)一步研究。

研究結(jié)果顯示，f-β-HCG、uE3和Inh-A指標(biāo)在外周血中的表現(xiàn)為重度ICP >輕度ICP >正常孕婦。為進(jìn)一步證實唐氏篩查血清學(xué)指標(biāo)在ICP診斷中的應(yīng)用價值，采用ROC曲線和Logistic回歸對其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，f-β-HCG、uE3和Inh-A聯(lián)合分析能預(yù)測ICP發(fā)生，并優(yōu)于單個指標(biāo)的診斷，其中對重度ICP的預(yù)測價值最高。而且，f-β-HCG、uE3升高是預(yù)測ICP的危險因素，指標(biāo)水平升高，發(fā)生ICP概率上升，尤其對預(yù)測重度ICP的價值更為明顯。

本次研究的不足在于研究量受限，特別是重度ICP入組數(shù)量太少，未尋找到唐氏篩查四個血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測ICP的閾值，這將是后期關(guān)注的重點。

綜上所述，本文對挖掘孕中期唐氏篩查血清學(xué)指標(biāo)的其他臨床意義有一定價值，該項目是臨床應(yīng)用較為廣泛的篩查指標(biāo)，可輔助診斷ICP，其水平變化監(jiān)測亦可指導(dǎo)臨床判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，便于臨床及早實施干預(yù)，最大程度改善母嬰預(yù)后。