2019冠狀病毒病患者危重癥臨床風險評分系統的外部驗證

郭穎異， 李曉鶴， 劉寧靜， 卓楚越， 肖書念， 卓 超， 劉映霞

2019冠狀病毒?。–OVID-19）危害極大，已快速在全球范圍內蔓延[1]。根據世界衛生組織（WHO）的數據，截止2021年9月24日，世界范圍內已經有超過2億人感染，死亡人數已經超過470萬，給全球經濟和公共衛生帶來巨大負擔[2]。 許多已經發表的研究探索了COVID-19患者的流行病學特點、臨床特點和治療策略，發現大部分人群均對COVID-19易感，醫療資源的不均衡性以及患者自身生理狀況導致患者的不同臨床結局差異巨大，死亡率介于1.5%～20.6%[3-6]。如何快速制定合適的治療策略成為了臨床關注的焦點。近期，一個基于中國湖北地區為主的1 590例COVID-19患者的臨床研究提出了COVID-19的風險評分模型[7]。該研究中COVID-19患者的嚴重程度評分、預測危重癥模型可以早期對COVID-19患者進行危險分層，快速識別潛在的危重癥患者，從而幫助臨床醫師對高概率發展為危重癥的患者采取更優質的治療措施，改善預后；同時，對較低概率可能發展為危重癥的患者則建議避免過度治療可能帶來的負面影響。然而，該模型的建立以及驗證的主要基礎為疫情高峰時期湖北省的患者資料，尚未使用武漢以外的數據進行外部驗證，是否適合湖北省外醫療資源充足地區的COVID-19患者仍未可知。為此，本研究選用廣東省一所COVID-19定點收治醫院病例，評價該模型預測湖北省外COVID-19患者預后的有效性和臨床實用性。

1 材料與方法

1.1 研究對象和資料收集

本回顧性研究納入了2020年1月11日—2月22日因COVID-19入住深圳市第三人民醫院的患者。COVID-19的診斷依據為鼻腔和咽拭子標本的高通量測序或實時反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)陽性。所有住院患者的臨床數據(臨床癥狀和體征、實驗室檢查結果、嚴重程度和出院狀態)由經驗豐富的呼吸科和感染科臨床醫師團隊對患者的電子病歷進行回顧、提煉和交叉檢查后獲得。

本研究在獲得深圳市第三人民醫院科研項目審查倫理委員會同意后進行實施[醫研倫審2020-（013）]。

1.2 COVID-19風險評估模型預測

該模型根據COVID-19患者的入院基線情況，計算患者發展為目標人群的風險，并輸出患者的危險分層。模型預測的目標人群是根據Liang等[7]建模中定義的危重癥COVID-19患者，包括需要有創機械通氣、死亡或入住重癥監護室（ICU）的患者。該COVID-19風險評分模型包括10個預測因素，分別為影像學異常、年齡、咯血、呼吸困難、意識不清、合并癥數量、腫瘤史、中性粒細胞與淋巴細胞比率、乳酸脫氫酶和直接膽紅素[7]。將每位患者的以上信息輸入COVID-19風險評估模型的在線風險計算器（http://118.126.104.170/），計算并預測患者的病情進展。模型最終將患者分為高危、中危和低危組。當模型將實際結局為危重癥COVID-19患者的危險分層預測為高危時，認為模型對此患者的預測是準確的。

1.3 COVID-19風險評估模型驗證

預測模型的校準度是指COVID-19患者病情的預測進展和實際進展之間的一致性，使用Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗來評價模型校準度，P＜0.05為差異有統計學意義，當P＞0.05時，預測模型的校準度良好。本研究主要關注模型預測危重癥患者的準確度，即早期識別危重癥患者的能力。我們使用受試者工作特征（ROC）曲線的曲線下面積（AUC）來驗證模型預測的準確度：AUC越接近1時，模型的預測準確度越好；AUC=0.5時，模型沒有預測價值；AUC＜0.5時，模型有負預測價值。

1.4 統計學分析

采用SPSS 16.0軟件進行處理和分析。非正態分布的計量資料以中位數和四分位數[M（P25，P75）]描述，計數資料以頻數和百分比描述。所有檢驗中P值是雙尾的，且P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本特征

本研究共納入了112例患者，男55例（49.1%）、女57例（50.9%）。患者中位年齡為49.5（57.0，69.2）歲。大多數患者（71例，63.4%）無合并其他系統疾病，34例（30.4%）有1個合并癥，5例（4.5%）有2個合并癥，2例（1.8%）有3個合并癥。41例中最常見的合并癥為高血壓（21例，51.2%），其次為糖尿?。?例，19.5%）。112例患者中，危重癥COVID-19患者有26例（23.2%）。所有26例危重癥患者均入住ICU，其中入院時直接入住ICU的患者有15例（57.7%），其余11例（42.3%）患者在住院期間病情加重后轉入ICU。見表1。

表1 112例病例中危重癥患者與非危重癥患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 112 COVID-19 patients in terms of critical illness

2.2 模型預測結果

經模型計算，112例患者中，高危、中危、低危的患者分別有12例（10.7%）、95例（84.8%）、5例（4.5%），其中預測為高危組中的COVID-19危重癥患者10例（83.3%，10/12），中危組中危重癥患者16例（16.8%，16/95），低危組中無危重癥患者。26例出院診斷為危重癥COVID-19患者中，被預測為高危、中危和低危的患者分別占38.5%（10/26）、61.5%（16/26）、0。3例死亡患者中，有2例被預測為高?；颊?，1例被預測為低危患者。15例入院時直接入住ICU的危重癥COVID-19患者中，預測為高危的患者8例（31.0%），中危7例（26.9%）；11例（42.3%）住院期間病情加重后由普通病房轉入ICU的危重癥COVID-19 患者中，預測為高?；颊叩?例（7.7%），中危9例（34.6%）。

2.3 模型區分度和校準度

H-L檢 驗 得 到P=0.896（P＞0.05），說 明該模型具有良好的校準度。該模型預測危重癥COVID-19患者的AUC為0.681（P=0.002，95%CI0.547～0.814），提示對危重癥COVID-19患者的預測效能較低。模型的靈敏度為0.385，特異度為0.977，陽性預測值（PPV）為0.833，陰性預測值（NPV）為0.840。

3 討論

目前世界范圍內COVID-19的流行仍未得到有效控制，特別是中國以外的地區，COVID-19感染患者不斷增加。由于感染人數和現有醫療資源的不均衡，如何合理分配醫療資源，最優化治療措施是迫切需要解決的問題。危重癥患者的死亡率、產生后遺癥的可能性都很高，如果不能早期控制，將對生命及生活質量產生極大威脅[4]。建立風險預測模型，早期識別可能發展為危重癥的患者，可提醒臨床重點關注這部分患者，及時加強治療措施，改善危重癥患者預后。近期的一些研究為COVID-19患者建立了危重癥風險預測模型，但都基于較少的患者隊列，存在偶然性[8]。Liang等[7]基于1 590例COVID-19感染患者建立了危重癥預測模型，其準確度已被證明高于用于預測社區獲得性肺炎嚴重程度的CURB-65模型。該模型納入的10個風險因素，均在入院時即可獲得，且都包含在常規問診和檢驗的結果中，具有早期采集和容易獲得的優勢。此外，網上計算器的使用提供了易操作性[7]。此模型的提出和驗證主要以湖北省的患者為基礎，考慮到疫情高峰時期的疫情中心省市存在醫療資源短缺、對COVID-19患者救治不及時的問題，該模型是否適用于醫療資源充足地區的患者還需要進一步驗證。我們使用來自廣東省深圳市的112例COVID-19患者的臨床資料驗證了此模型預測湖北省外COVID-19危重癥風險模型的有效性。這是首次完全使用湖北省外的患者資料對此模型進行外部驗證。

該評分模型的H-L檢驗結果（P＞0.05）提示該風險預測模型的得分與危重癥COVID-19風險的相關度很好。模型的AUC提示其模型預測COVID-19患者發展為危重癥的效能具有統計學意義，但較原文章中的AUC（0.88）明顯降低，表示本研究中此模型預測危重癥COVID-19的效能降低（AUC為0.68），更適合醫療資源緊缺時的風險預測。

本研究中該模型表現出較高的特異度，但靈敏度低。其高特異度表示模型具有很好的真陰性率，判斷非危重患者的正確率很高。且模型的陽性預測值和陰性預測值均超過80%，可以認為當模型將某一患者分類為高?；蚍歉呶＝M時，該患者預后為危重或非危重癥的概率均超過80%。雖然該模型預測醫療資源充足地區危重癥COVID-19患者的特異度較高（0.977），但其靈敏度較低（0.385），即模型容易漏檢危重癥COVID-19患者，低估患者發展為危重癥COVID-19風險的特點是導致其總體預測能力下降的原因。本研究中包含的3例死亡病例中有1例被歸為中危組，危重癥COVID-19患者被預測為中危患者，均顯示了其低靈敏度。

本研究中，該模型特異度高、靈敏度低，易發生漏檢可能有以下幾個原因。首先，因醫療資源不同，患者入院時基線狀況不同，使按照該模型導入的參數本身存在差異，導致導出的患者風險度存在差異。在疫情嚴重的湖北地區，醫療資源的緊缺導致大量COVID-19患者無法及時確診以及入院，基線水平普遍更嚴重。但湖北省以外的地區，所有疑似患者均可得到及時的核酸檢測并入院治療，以本研究為例，基線水平普遍較輕[9]。 模型的建立依賴于這些基線水平較低的數據，導致模型在預測湖北省外病情平均基線水平更好的患者時可能低估患者發展為危重癥COVID-19的風險，從而特異度升高，靈敏度降低。其次，該模型在定義危重癥COVID-19患者時將入住ICU作為其中的一個判斷標準，而湖北與湖北以外地區因疫情嚴重程度和危重救治的資源不同，入住ICU的標準本身就存在差異，可導致模型的效能發生變化。湖北疫情初始階段，因危重癥救治的醫療資源緊缺，能入住ICU的患者病情已經很嚴重。而一些病情符合入住ICU標準，但因不需要接受有創通氣或體外膜肺氧合（ECMO）等特殊治療手段的患者無法進入ICU治療，導致入住ICU的患者比例低于醫療資源充足的地區。相反，在醫療資源豐富的深圳地區，為達到充分救治的目的，入住ICU的患者比例可能更多，即符合危重癥標準的患者更多。先前的研究報道，在疫情高峰期間，武漢市的ICU中COVID-19患者死亡率高達43.8%，遠高于本研究中的11.5%[4]。因而在將本研究數據導入該模型時，發現該模型的靈敏度降低。因此，我們認為該模型更適合在醫療資源緊張時使用。

此外，本研究中因住院期間病情進展轉入ICU的危重癥患者中高危患者的比例明顯低于入院時直接入住ICU的患者（7.7%對31.0%），盡管由于數據量較小導致差異無統計學意義，但也可以據此初步推斷本模型在資源緊缺、患者基線病情嚴重時更加適用。

本研究中，中危組危重癥COVID-19患者占16.8%，表示被分為中危組的患者仍有發展成危重癥的可能。因此，臨床醫師除將風險評分的結果作為參考外，應密切關注每位患者的病情進展，根據實際情況采取措施。

目前在國際范圍內COVID-19流行的局勢仍十分嚴峻，醫療資源存在不均衡現象。例如，新型冠狀病毒大流行帶來的衛生需求遠遠超出了美國醫院的能力[10]。對于醫療資源緊缺的地區，該臨床風險評分預測COVID-19住院患者危重癥疾病的發生可發揮巨大作用[5]。而在醫療資源充足的地區，能夠預測入院病情較輕的患者發展為危重癥風險的模型將更能發揮指導臨床醫師選擇合適的醫療策略的價值。例如目前中國對COVID-19疫情的控制良好，全國范圍內的醫療資源充足。在嚴謹的防控下，疫情再度暴發造成的醫療資源緊缺可能性小，COVID-19患者在病情較輕時即能及時得到確診和入院治療。因此，我們認為應同時建立適合醫療資源充足情況下使用的COVID-19危重癥患者風險預測模型。

本研究存在一些限制性。這是一個單中心的研究，納入分析的病例數較少，研究結果可能存在偶然性。為了更好地驗證該模型對COVID-19危重癥患者的區分度，應該納入來自不同國家和地區的病例進行驗證。

綜上所述，該模型對預測醫療資源緊缺條件下的COVID-19患者危重癥發生風險有重要價值。未來應該建立更適合用于醫療資源充足時的COVID-19危重癥風險預測模型。