中藥抗阿爾茨海默病的作用及其機制研究進展

田文國，王春芳，陳金鵬，劉 毅，蓋曉紅，任 濤，田成旺*

中藥抗阿爾茨海默病的作用及其機制研究進展

田文國1, 2，王春芳1, 2，陳金鵬2, 3, 4，劉 毅2, 3, 4，蓋曉紅2, 3, 4，任 濤2, 3, 4，田成旺2, 3, 4*

1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617 2.天津藥物研究院，天津 300462 3.天津市中藥質量標志物重點實驗室，天津 300462 4.釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300462

阿爾茨海默病是目前威脅老年人健康與生存的主要疾病之一。隨著中國人口老齡化逐漸加深，其發(fā)病率和死亡率也在逐年升高。阿爾茨海默病發(fā)病機制的病理過程十分復雜，多種機制參與其中，而中藥具有多成分、多途徑、多靶點的作用特點，對于具有復雜病理機制的阿爾茨海默病具有獨特的治療優(yōu)勢和潛力。以中藥防治阿爾茨海默病為切入點，對近年來單味中藥及其有效部位、有效成分和中藥復方抗阿爾茨海默病作用機制的相關研究進展進行綜述，以期為中藥治療阿爾茨海默病提供理論依據(jù)。

阿爾茨海默病；遠志皂苷；人參皂苷；鉤藤堿；丹參酮IIA；五味子乙素；作用機制

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以認知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者主要集中在中老年期，臨床上多表現(xiàn)為記憶減退、語言障礙、定位障礙、情緒失控及行為失調等，以致患者生活無法自理，甚至會危及生命[1]。目前對AD的發(fā)病機制存在多種學說，研究主要指向其與自由基損傷、神經(jīng)細胞凋亡、神經(jīng)遞質紊亂、β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積、Tau蛋白磷酸化等有關，病理特征主要表現(xiàn)為腦內神經(jīng)炎癥、特定腦區(qū)域神經(jīng)元和突觸丟失、大腦皮層含有大量的老年斑及神經(jīng)原纖維纏結[2]。在中國古代醫(yī)籍中類似AD的描述常見于呆證、健忘、語言錯亂等病癥[3]，中醫(yī)辨證論治常將其與心、肝、脾、腎相聯(lián)系，認為氣血虧虛，則神明失養(yǎng)；瘀血阻竅，則腦脈痹阻；痰濁上蒙，則清竅被阻；腎精不足，則髓海失養(yǎng)[4]。

目前臨床上治療AD的藥物主要為中樞膽堿酯酶抑制劑如卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊、石杉堿甲和-甲基--天門冬氨酸受體拮抗藥如美金剛[5]。但隨著AD病情的加重，能釋放乙酰膽堿的神經(jīng)元會越來越少，所以目前這些藥物并不能逆轉AD的病情進展，在臨床上的應用具有一定的局限性。而現(xiàn)代藥理研究表明，中藥藥效物質可通過抑制神經(jīng)元凋亡、減少Aβ生成、抑制Tau蛋白過度磷酸化、降低神經(jīng)炎癥反應、抗氧化應激、調節(jié)神經(jīng)遞質、改善線粒體功能、改善血腦屏障的通透性、調節(jié)胰島素信號通路、調節(jié)腸道菌群等多途徑干預AD發(fā)病進程，不良反應少，近年來在防治AD中起到了越來越重要的作用。

單味中藥是傳統(tǒng)中藥方劑的基本組成單位，有效部位可以視為一個小復方，體現(xiàn)了中藥多成分、多靶點、多途徑的藥效特點，有效成分則體現(xiàn)了藥物發(fā)揮作用的最基礎物質，而中藥復方是中醫(yī)臨床用藥的主要形式。所以本文以中藥抗AD的作用機制為切入點，綜述了近年來單味中藥及其有效部位、有效成分和中藥復方抗AD作用機制的相關研究進展，以期為中藥治療AD提供理論依據(jù)。

1 單味中藥及其有效部位

單味中藥是傳統(tǒng)中藥方劑的最基本組成單位，有效部位則可以視為一個小復方，它既能體現(xiàn)中藥多成分、多靶點、多途徑發(fā)揮藥效的特點，又能使藥物有效成分更加富集，從而增強療效。在治療AD的中藥中，安神類、補虛類、平肝息風類、清熱類、活血化瘀類、收澀類已有研究文獻報道[4]，如遠志、人參、鉤藤、梔子、丹參、五味子等，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)這些單味中藥及其有效部位對AD具有較好的治療效果。

1.1 遠志及其有效部位

遠志為遠志科植物遠志W(wǎng)illd.或卵葉遠志L.的干燥根，最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，因其有助于智力發(fā)育而得名。遠志具有安神益智、交通心腎、祛痰、消腫的功效，可應用于治療健忘、神智失常等大腦中樞漸退性疾病，其抗AD作用主要涉及到調節(jié)神經(jīng)遞質、抗炎、抗氧化應激、抑制大腦神經(jīng)元凋亡等。曹杜娟等[6]用遠志水煎液0.50、0.25 g/mL，連續(xù)ig-半乳糖致衰老和定向注射鵝膏蕈氨酸建立雄性Wistar AD大鼠模型2周，結果表明，遠志水煎液可改善AD大鼠的學習記憶能力，其抗AD機制為可使AD大鼠海馬體海馬突觸傳遞長時程增強，表明遠志可通過調節(jié)神經(jīng)遞質改善AD病癥。此外，彭芳等[7]研究發(fā)現(xiàn)雄性淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）模型AD小鼠連續(xù)3個月ig遠志75%乙醇提取物50、100、200 mg/(kg?d)，研究結果表明，其可調節(jié)AD小鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）/BDNF酪氨酸激酶受體B（tyrosine receptor kinase B，Trk B）信號通路及減少Aβ沉積，進而到抗AD作用。除上述作用機制外，還有研究表明，遠志還可通過維護AD大鼠海馬神經(jīng)元正常生長[8]，調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸[9]，降低腦組織炎癥損傷及抑制Tau蛋白過度磷酸達到抗AD的作用[10-11]，以上研究提示遠志可通過多種作用機制達到抗AD的治療效果。

1.2 人參及其有效部位

人參為五加科植物人參C.A.Mey.的干燥根和根莖，《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品，其具有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智的功效，有良好的抗衰老及調節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用，現(xiàn)代藥理研究表明其抗AD作用主要涉及到抗氧化應激、抗炎、調節(jié)神經(jīng)遞質、抑制大腦神經(jīng)元凋亡等。如閆偉[12]發(fā)現(xiàn)62.5 μg/mL人參水提取物可通過抑制乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性和對人神經(jīng)母細胞瘤細胞SH-SY5Y起保護作用，達到抗AD作用。Zhao等[13]研究了人參總皂苷對老齡C57BL/6J雄性小鼠的記憶力影響，實驗表明AD小鼠連續(xù)ig人參總皂苷0.028%、0.056%、0.112% 4個月，1 mL/d，可改善老齡小鼠的認知功能損傷，其機制與增強超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性有關，表明人參皂苷可通過抗氧化應激發(fā)揮神經(jīng)保護作用。以上數(shù)據(jù)證實，人參可發(fā)揮多途徑抗AD作用，且人參總皂苷可能為抗AD的主要活性成分。

1.3 鉤藤及其有效部位

鉤藤為茜草科植物鉤藤(Miq.) Miq.ex Havil.、大葉鉤藤Wall.、毛鉤藤Havil.、華鉤藤(Oliv.) Havil.或無柄果鉤藤Roxb.的干燥帶鉤莖枝，功效為清熱平肝、息風定驚，現(xiàn)代藥理實驗證明其抗AD機制主要涉及調節(jié)神經(jīng)遞質、抑制氧化應激、抗神經(jīng)細胞凋亡等。Shin等[14]利用5個AD相關基因家族突變的轉基因AD模型小鼠實驗，研究發(fā)現(xiàn)，AD小鼠ig鉤藤水煎液400 mg/kg，隔1 d 1次，連續(xù)4周可顯著緩解AD小鼠Aβ沉積及Aβ介導的神經(jīng)病理。蘇華等[15]用三氯化鋁（AlCl3）誘發(fā)斑馬魚AD模型，實驗結果表明28 ℃的養(yǎng)魚用水中鉤藤總生物堿33 μg/mL可明顯提高AD斑馬魚的運動功能和反應能力，此外，還有研究顯示鉤藤可通過抑制誘導型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表達，進而減輕神經(jīng)炎癥反應[16]，鉤藤總生物堿還可通過抑制AChE活性[17]及神經(jīng)原纖維形成[18]，發(fā)揮多途徑抗AD效果，并提示其有望開發(fā)為中樞AChE抑制劑。

1.4 梔子及其有效部位

梔子為茜草科植物梔子Ellis的干燥成熟果實，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒的功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)桅子可緩解AD病癥，其抗AD機制主要涉及調節(jié)神經(jīng)遞質、抗炎、抗神經(jīng)細胞凋亡等。張銳等[19]利用網(wǎng)絡藥理學研究梔子抗AD作用機制，分子對接表明60%以上的梔子有效成分可與AD相關靶點結合，顯示了梔子防治AD的良好前景。左月明等[20]研究了梔子70%乙醇提取物對ip半乳糖與結扎雙側頸總動脈及腦室注Aβ的多因性AD（heterogeneity/multi-factors Alzheimer’s disease，H/MAD）模型大鼠的學習記憶影響，結果發(fā)現(xiàn)AD大鼠ig 70%乙醇提取物［1.05 g/(kg?d)］，可有效提高AD大鼠的學習記憶能力，同時AD模型大鼠顯示血清中過氧化氫酶（catalase，CAT）的活力增強，AchE含量降低，表明其可通過增強CAT的活力和降低AchE含量，證實了梔子通過調節(jié)神經(jīng)遞質達到抗AD作用。

1.5 丹參及其有效部位

丹參為唇形科植物丹參Bunge的干燥根和根莖，具有通經(jīng)止痛、涼血消癰、活血祛瘀、清心除煩的功效，丹參對AD具有多種神經(jīng)保護作用，如抑制氧化應激、抗神經(jīng)細胞凋亡、抗炎等。張明勇[21]將Aβ1-42多肽單體采用4 ℃孵育24 h成功制備得到Aβ1-42寡聚體，用10 μmol/L Aβ1-42寡聚體誘導細胞損傷，建立AD細胞模型，實驗結果表明丹參水煎液100 μg/mL能顯著地提高模型細胞的活性，表明其有神經(jīng)保護作用。張淑玲等[22]觀察丹參總多糖對APP小鼠模型的作用機制，發(fā)現(xiàn)小鼠ig丹參多糖低、中、高劑量［50、100、200 mg/(kg?d)］60 d后可有效降低AD小鼠大腦細胞凋亡相關因子B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）的表達，提示丹參多糖抗AD機制可能為通過抑制氧化應激，進而減少神經(jīng)元的凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

1.6 五味子及其有效部位

五味子為木蘭科植物五味子(Turcz.) Baill.的干燥成熟果實，習稱“北五味子”，具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心之功效。其抗AD機制主要包括抑制氧化應激、抗神經(jīng)細胞凋亡、抗炎等，如劉國輝等[23]采用‐半乳糖誘導建立AD大鼠模型，ig五味子水提液2 mL/(kg?d)，連續(xù)40 d，結果發(fā)現(xiàn)，五味子可使下丘腦丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量降低，SOD活性升高，下丘腦切片中淀粉樣沉淀較少，由此推測五味子抗AD的作用機制涉及抑制自由基損傷。五味子多糖及五味子總木脂素為五味子抗AD的主要有效部位，Xu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，五味子多糖260 mg/(kg?d)可顯著改善Aβ1-42誘導AD小鼠的認知功能和組織病理學改變，減少Aβ的沉積，下調促炎細胞因子的表達和海馬膠質細胞的活化。而五味子總木脂素可通過上調基因表達，降低和基因表達，進而抑制Aβ所致的神經(jīng)元細胞凋亡，改善AD病癥[25]。提示五味子及其有效部位具有良好的抗AD應用前景。

除上述單味中藥及其有效部位外，近年來還有一大批單味中藥被發(fā)現(xiàn)具有抗AD活性，為抗AD中藥的開發(fā)提供了巨大的資源庫，見表1。

2 中藥有效成分

中藥有效成分是中藥發(fā)揮作用的物質基礎，隨著中藥提取分離技術取得了一定的進展，發(fā)現(xiàn)中藥遠志中遠志皂苷、人參中人參皂苷類及其糖肽類、鉤藤中鉤藤堿和異鉤藤堿、梔子中梔子苷和西紅花苷及藏紅花色素、丹參中丹參酮IIA及丹參酚酸A、五味子中五味子乙素和五味子醇甲及五味子酸性多糖等多種有效成分在治療AD中具有明顯的治療作用，已成為抗AD領域的研究熱點。

表1 抗AD的中藥及其作用機制

2.1 遠志皂苷

遠志皂苷是遠志的主要活性成分，目前遠志皂苷被廣泛應用于遠志益智機制的研究中，如劉瑩等[45]觀察遠志皂苷對轉基因果蠅AD模型的影響，實驗結果顯示使用2%遠志皂苷培養(yǎng)基連續(xù)喂養(yǎng)5 d，能提高轉基因果蠅AD模型的運動和記憶能力，且可延長其壽命，提示遠志皂苷可調節(jié)Tau蛋白表達，減輕AD病癥。另有研究發(fā)現(xiàn)，在APP/早老蛋白1（presenilin 1，）轉基因4個月大雄性AD小鼠中，連續(xù)ig低、中、高劑量［20、40、80 mg/(kg?d)］細葉遠志皂苷3個月，發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量細葉遠志皂苷均可逆轉AD小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，進而改善小鼠的學習記憶能力，推測其抗AD機制與抑制線粒體膜電位丟失進而逆轉神經(jīng)元凋亡有關[46]。以上報道表明遠志皂苷可通過抑制氧化應激及改善線粒體功能等多途徑發(fā)揮抗AD作用，提示其具有潛力開發(fā)為抗AD治療藥物。

2.2 人參皂苷類及糖肽類

人參作為傳統(tǒng)的安神益智類中藥，其抗AD有效成分主要指人參皂苷類及糖肽類，已有大量文獻證實其抗AD療效。如Wang等[47]研究了人參皂苷Rg1對慢性拘束應激AD雄性小鼠的影響，結果表明，連續(xù)ig人參皂苷Rg12、5 mg/(kg?d) 8周能降低小鼠額葉皮層活性氧化物的生成，進而減輕神經(jīng)元氧化損傷。Quan等[48]觀察人參皂苷Rg1對Aβ1–42誘導的AD模型大鼠海馬組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）和胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）表達的影響，發(fā)現(xiàn)ip 10 mg/(kg?d)人參皂苷Rg128 d可顯著改善AD大鼠的學習記憶功能，減輕海馬組織病理異常，降低Aβ水平，提高PPARγ和IDE表達，達到抗AD作用。還有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg5可改善鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導AD大鼠的空間學習記憶能力，研究表明，高劑量［20 mg/(kg?d)］人參皂苷Rg5組連續(xù)給藥28 d，能顯著降低STZ誘導AD大鼠大腦皮層及海馬中AChE活性和抑制促炎細胞因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，表明人參皂苷Rg5可通過調節(jié)膽堿能系統(tǒng)、降低神經(jīng)炎癥反應進而改善AD病癥[49]。此外，人參皂苷Re、Rd在促進神經(jīng)元分化，改善膽堿能系統(tǒng)中也發(fā)揮了重要作用[50]。除人參皂苷具有抗AD作用外，還有研究表明連續(xù)ip人參糖肽-6高、中劑量［160、80 mg/(kg?d)］35 d，可顯著改善Aβ25-35誘導的AD大鼠，其機制可能為通過抑制炎癥反應，從而減少AD大鼠老年斑的形成，達到改善AD的效果[51]。以上研究報道證實了人參多種皂苷具有廣泛的抗AD活性，且在人參總皂苷中含量最高的人參皂苷Rg1可發(fā)揮多途徑抗AD療效，提示其可作為抗AD單體藥物。

2.3 鉤藤堿和異鉤藤堿

鉤藤的主要活性成分為生物堿類，主要有異鉤藤堿、鉤藤堿、毛鉤藤堿、去氫毛鉤藤堿等，其中以異鉤藤堿和鉤藤堿的含量最高，對神經(jīng)元有良好的保護作用。研究表明，分別用鉤藤堿和異鉤藤堿10、50 μg/mL預處理Aβ25?35誘導的AD大鼠嗜鉻細胞瘤PC12細胞，顯著提高了PC12細胞活力[52]，其神經(jīng)保護作用可能是通過抑制細胞內鈣超載和Tau蛋白過度磷酸化介導的，而且異鉤藤堿還可通過抑制PC12細胞氧化應激反應和細胞凋亡的線粒體信號通路[53]，進而影響AD病程進展。以上研究提示異鉤藤堿及鉤藤堿可作為治療AD及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在療效藥物，為將來作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效藥物提供科學依據(jù)。

2.4 梔子苷、西紅花苷及藏紅花色素

梔子苷是梔子中含有的一種環(huán)烯醚萜苷類化合物，具有多種藥理活性，如降血糖、抗炎、抗腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等作用，被視為梔子主要的抗AD活性成分，董璐萌[54]采用APP/PS1/Tau蛋白三轉基因AD模型小鼠研究梔子苷抗AD機制，結果顯示，連續(xù)ig梔子苷100 mg/(kg?d) 8周，小鼠海馬神經(jīng)元糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）蛋白表達水平顯著降低，基因表達水平上調，提示梔子苷能夠通過減少Aβ沉積、抑制Tau蛋白磷酸化和抗神經(jīng)元凋亡達到抗AD的目的。陳安春等[55]采用AlCl3建立AD大鼠模型，連續(xù)ip梔子苷高劑量溶液90 mg/(kg?d) 70 d，蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin staining，HE）檢測海馬細胞形態(tài)變化，結果表明梔子苷對大鼠海馬組織的損傷有抑制作用，進而達到抗AD作用。此外，Morelli等[56]研究發(fā)現(xiàn)梔子中西紅花苷可通過抑制Aβ聚集，減輕Aβ的神經(jīng)毒性進而發(fā)揮抗AD作用。藏紅花色素GJ-4是從梔子中提取分離出的一種藏紅花色素富集的活性成分，臧彩霞等[57]發(fā)現(xiàn)其也能提高AD小鼠的空間探索和學習記憶能力，其作用機制為抑制大腦皮層及海馬神經(jīng)元的凋亡和小膠質細胞的激活。以上研究表明除梔子苷外，梔子西紅花苷及藏紅花色素GJ-4在治療AD等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面也具有良好的應用前景。

2.5 丹參酮IIA及丹參酚酸A

丹參的主要活性成分為丹參酮類，有抗炎、抗氧化、調節(jié)細胞凋亡等藥理作用，近年來研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮類在AD的預防和治療中表現(xiàn)出了潛在價值和巨大前景，其中丹參酮IIA在抗AD作用中處于首要地位。蔣平等[58]采用Aβ蛋白注射法建立AD大鼠模型，連續(xù)ig丹參酮IIA50 mg/(kg?d) 15 d，發(fā)現(xiàn)其可降低AD大鼠顳葉中基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinases-2，）mRNA及iNOS的表達，進而改善AD大鼠的學習記憶能力，提示其機制為通過抑制氧化應激來實現(xiàn)的。還有研究發(fā)現(xiàn)，在Aβ1-42誘導的AD大鼠模型中，持續(xù)ip丹參酮IIA8 mg/(kg?d) 30 d，丹參酮IIA組能顯著抑制NF-κB的活性，減少星形膠質細胞的增殖，激活SOD進而減少超氧化物的生成，發(fā)揮抗AD作用[59]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)丹參酚酸A可顯著抑制Aβ的自聚集和預先分解神經(jīng)原纖維纏結，通過螯合金屬離子減少活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的形成，達到抗AD的效果[60]。以上研究表明，丹參酮IIA及丹參酚酸A在防治AD方面起到了一定的作用。

2.6 五味子乙素、五味子醇甲及五味子酸性多糖

五味子的成分主要有木脂素、有機酸、揮發(fā)油和多糖等，在木脂素中，五味子乙素、五味子醇甲及多糖類五味子酸性多糖具有抗氧化、保護神經(jīng)元等藥理作用。李佳芮等[61]研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素能改善-半乳糖和氫溴酸東莨菪堿誘導的AD小鼠學習記憶能力，研究表明，連續(xù)ip五味子乙素0.5 g/(kg?d) 30 d，HE染色顯示AD小鼠海馬神經(jīng)細胞水腫明顯減輕，流式細胞術顯示凋亡細胞明顯減少，免疫印跡法與免疫組織化學顯示Bax、C型Caspase-3（C-Caspase-3）、C型Caspase-9（C-Caspase-9）蛋白的表達明顯降低，提示五味子乙素抗AD機制與抑制神經(jīng)細胞凋亡有關。李賀等[62]觀察五味子酸性多糖對Aβ25-35致AD模型小鼠學習記憶能力的改善作用，發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig五味子酸性多糖20 mg/(kg?d)14 d，免疫印跡法檢測結果表明小鼠海馬組織中磷酸化蛋白TauSer199、TauSer396、TauSer404及GSK-3β表達水平明顯降低，提示五味子酸性多糖抗AD作用與其降低海馬組織中Tau蛋白磷酸化水平有關。此外，還有研究表明五味子醇甲可通過抗氧化作用防治AD，其機制可能與降低ROS含量、下調晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）蛋白表達有關[63-64]。除上述中藥有效成分外，其他中藥有效成分對AD的作用見表2。

表2 抗AD的中藥有效成分及其作用機制

3 中藥復方

中藥復方及其制劑是目前中醫(yī)臨床用藥的主要形式，凝聚了世代醫(yī)者的智慧經(jīng)驗總結，是中醫(yī)藥寶庫的精華部分。研究發(fā)現(xiàn)許多經(jīng)典名方和現(xiàn)代中藥復方制劑具有較好的防治AD的作用，如補腎益智方、六味地黃湯、黃連解毒湯、地黃飲子、補陽還五湯、滌痰湯等。

3.1 補腎益智方

補腎益智方由枸杞、黨參、山萸肉、白術、熟地、益智仁、郁金、當歸、石菖蒲、遠志、川芎11味藥組成，具有補腎健腦、活血益氣、醒腦開竅等功效，在干預老年遺忘型輕度認知障礙中取得了較好的臨床效果[85]。Hou等[86]通過-半乳糖加鵝膏蕈氨酸（ibotenic acid，IBO）建立了大鼠AD模型，實驗發(fā)現(xiàn)，ip補腎益智方低、中、高劑量［1.46、2.92、5.84 g/(kg?d)］連續(xù)4周，可改善AD大鼠學習記憶能力，其作用機制可能為通過調節(jié)神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）信號通路及中樞膽堿能系統(tǒng)等途徑發(fā)揮抗AD作用。Cai等[87]利用系統(tǒng)藥理學研究補腎益智方對APP/PS1 AD模型小鼠認知功能障礙的治療作用，發(fā)現(xiàn)其可通過調節(jié)Aβ代謝和抑制神經(jīng)元凋亡來實現(xiàn)抗AD作用。此外，還有研究表明，補腎益智方還能夠通過減輕氧化應激反應，抑制大腦炎癥反應，從而達到改善AD癥狀的作用[88-89]。

3.2 六味地黃湯

六味地黃湯中含有茯苓、山藥、山茱萸、牡丹皮、澤瀉、熟地黃6味中藥，具有滋陰補腎的功效，因其可治療腎陰虛引起的相關癥狀，還可以起到降血糖的作用，并且其在保護神經(jīng)系統(tǒng)方面有一定影響，可增強機體免疫力，改善自由基代謝和大腦功能，所以適用于AD患者。李孟宇[90]利用10月齡雄性/雙轉基因AD小鼠研究六味地黃湯抗AD機制，實驗表明，連續(xù)ig六味地黃湯10 g/(kg?d) 117 d后，可增加AD小鼠海馬CA3區(qū)尼氏小體數(shù)量，降低AD小鼠腦中小膠質細胞活化和增加神經(jīng)元數(shù)量，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。此外，還有研究表明，該復方中地黃糖苷還可通過調節(jié)免疫系統(tǒng)和腸道菌群的紊亂進而改善認知功能障礙，達到治療AD的效果[91-92]。

3.3 黃連解毒湯

黃連解毒湯為清熱解毒代表方劑，由黃連、黃芩、黃柏、梔子4味中藥組成。現(xiàn)代藥理學研究表明，其具有預防神經(jīng)元損傷、延長睡眠時間和抑制免疫反應等多種功能[93]。Gu等[94]發(fā)現(xiàn)大鼠連續(xù)ig黃連解毒湯3.5 g/(kg?d) 1周，可上調注射-半乳糖和Aβ25-35-IBO AD大鼠外周系統(tǒng)AMP-活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、SOD及轉錄沉默信息調節(jié)因子1（silent information regulator of transcription 1，SIRT1）水平，下調MDA含量，其治療AD的潛在機制與緩解氧化應激、抗炎、調節(jié)神經(jīng)遞質和能量代謝有關。馮佩[95]探討黃連解毒湯對/雙轉基因AD模型小鼠影響，結果表明，連續(xù)ig黃連解毒湯433 mg/(kg?d) 6個月，可顯著抑制AD小鼠腦內基因表達，阻止Aβ沉積，表明其具有較好的預防及治療AD作用。除上述機制外，還有研究表明，黃連解毒湯可通過抑制腸道失調和脂質代謝紊亂及相關的Aβ積累，調節(jié)腦-腸軸進而逆轉認知障礙[96]。

3.4 地黃飲子

地黃飲子由肉蓯蓉、巴戟天、熟地黃、山茱萸、附子、肉桂、麥冬、石斛、五味子、遠志、石菖蒲、茯苓、薄荷、生姜、大棗15味藥組成，具有補腎填精、化痰開竅的功效。臨床研究表明，地黃飲子可明顯改善AD患者的認知功能，且不良反應少[97]。張麗等[98]研究表明，AD患者地黃飲子復方顆粒劑1劑/d，治療3個月，免疫印跡法檢測發(fā)現(xiàn)AD患者血清Notch1信號蛋白及解整合素-金屬蛋白酶10（A-disitegrin and metalloprotease 10，ADAM10）顯著上升、β類淀粉前體蛋白內切酶1（β-site APP-cleaving enzyme 1，BACE1）顯著下降，酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血清學丙烯醛濃度降低，表明其抗AD機制可能為增加Notch1促進神經(jīng)再生，上調ADAM10、降低BACE1濃度以促進APP分解，達到抗AD作用。此外，地黃飲子還可通過保護線粒體免受病理損傷而改善APP/PS1模型AD小鼠的認知功能和能量代謝[99]。

3.5 補陽還五湯

補陽還五湯由黃芪、赤芍、川芎、當歸、地龍、桃仁、紅花7味藥組成，具有補氣、活血、化瘀通絡的功效。臨床對AD患者應用補陽還五湯治療，發(fā)現(xiàn)其能顯著提高AD患者的認知功能及活動能力，治療效果顯著[100]。費洪新等[101]利用雄性/雙轉基因小鼠研究補陽還五湯對AD小鼠的作用機制，發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig補陽還五湯高、中劑量［37.06、18.53 g/(kg?d)］28 d后，海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)神經(jīng)元形態(tài)明顯改善，其抗AD機制可能為維持AD小鼠海馬神經(jīng)元形態(tài)結構，降低Aβ，從而起到抗AD的作用。此外，補陽還五湯高、中劑量還可以有效抑制/雙轉基因AD小鼠海馬組織中凋亡因子的表達，減少海馬神經(jīng)細胞的凋亡，從而提高AD模型小鼠的學習記憶能力[102]。另有研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯還能通過RAGE/低密度脂蛋白受體相關蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）通路調節(jié)24 μmol/L Aβ25-35建立的AD大鼠模型的Aβ代謝，發(fā)揮抗AD作用[103]，且補陽還五湯還可通過改善血腦屏障通透性，發(fā)揮抗AD作用[104]。

3.6 滌痰湯

滌痰湯由天南星、半夏、枳實、茯苓、橘紅、石菖蒲、人參、竹茹、甘草9味藥組成，其功效為化痰開竅，因而可減輕AD患者的記憶障礙。研究表明，海馬定位注射Aβ1-42雄性SD模型AD大鼠連續(xù)ig滌痰湯10 mg/(kg?d) 4周，可通過激活磷酸酯酶2A（phosphoesterase 2A，PP2A）、抑制GSK-3β表達，從而減輕AD大鼠Tau蛋白的過度磷酸化，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[105]。彭靜等[106]研究滌痰湯對-半乳糖誘導的AD模型大鼠的影響，結果發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig滌痰湯低、高劑量［4.275、8.55 g/(kg?d)］4周，AD大鼠GSH-Px水平和抗氧化能力較模型組明顯上升，表明其也可通過對氧自由基清除達到抗AD的效果。此外，還有研究表明滌痰湯通過減少AD模型大鼠大腦Aβ的生成，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[107]。除上述復方外，其他中藥復方對AD的治療也具有較好的療效，見表3。

4 結語與展望

中藥作為我國寶貴的醫(yī)療文化遺產(chǎn)，資源十分豐富，有著悠久的應用歷史。中醫(yī)一直強調整體論和辨證法，在治療上具有多途徑、多靶點、多層次的特點。目前中藥在預防和治療AD方面已積累了豐富的理論和大量的寶貴經(jīng)驗，中藥防治AD的優(yōu)勢在于中藥多靶點調控可能比單靶點拮抗劑更具有優(yōu)勢，并且中藥多成分可發(fā)揮多種協(xié)同作用，能降低藥物的不良反應。

本文圍繞中藥抗AD的作用及其機制研究，綜述了中藥可通過抑制神經(jīng)元的凋亡、減少Aβ的生成、抑制Tau蛋白過度磷酸化、降低神經(jīng)炎癥反應、抗氧化應激、調節(jié)神經(jīng)遞質、改善線粒體功能、調節(jié)血腦屏障、調節(jié)胰島素信號通路、調節(jié)腸道菌群等發(fā)揮抗AD作用，對病情漸進加重，難以逆轉的這種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可延緩其病程發(fā)展，極大地減輕患者家庭和社會的經(jīng)濟負擔，提高患者的生活質量，因而具有良好的應用開發(fā)前景。但目前中藥抗AD的研究還存在著亟待解決的關鍵問題。首先，中藥有效成分復雜多樣，可以作用于多個靶點和多個信號通路，各成分關系有待明確，致使很多中藥抗AD的作用療效穩(wěn)定性不佳。其次，AD是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其病理過程復雜，受多種因素影響，中藥抗AD機制研究起步較晚，目前主要保持在體外和動物實驗研究階段，因此，要注意藥理實驗與臨床驗證相結合，推動中藥抗AD的臨床應用。再者，傳統(tǒng)的藥理實驗方法，如免疫印跡法或測量單一的酶活性，往往不足以闡明中藥療效，為了解決這一問題，一些組學技術包括蛋白質組學和代謝組學等的發(fā)展，可系統(tǒng)地研究中藥抗AD的整體效應。相信隨著運用現(xiàn)代科學技術和理論，加強多學科、交叉研究的合作，開展更深入的研究，中藥治療AD將會取得突破性進展。

表3 抗AD的中藥復方的功效及作用機制

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on anti-Alzheimer’s disease and mechanism of traditional Chinese medicine

TIAN Wen-guo1, 2, WANG Chun-fang1, 2, CHEN Jin-peng2, 3, 4, LIU Yi2, 3, 4, GAI Xiao-hong2, 3, 4, REN Tao2, 3, 4, TIAN Cheng-wang2, 3, 4

1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2.Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3.Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Medicine, Tianjin 300462, China 4.State Key Laboratory of Drug Delivery and Pharmacokinetics, Tianjin 300462, China

Alzheimer’s disease is one of the major diseases currently threatening the health and survival of older people.With the aging of China’s population, its morbidity and mortality are also increasing year by year.The pathogenesis of Alzheimer’s disease is complex, with multiple mechanisms involved.With multi-component, multi-pathway and multi-target action characteristics, traditional Chinese medicine has unique therapeutic advantages and potential for Alzheimer’s disease which has complex pathological mechanisms.This paper focuses on the prevention and treatment of Alzheimer’s disease with traditional Chinese medicine.Research progress on anti-Alzheimer’s disease and mechanism of single traditional Chinese medicine and their active fractions, active constituents, and traditional Chinese medicine compound were reviewed in this paper, in order to provide reference for anti-Alzheimer’s disease of traditional Chinese medicine.

Alzheimer’s disease; tenuigenin; ginsenoside; rhynchophylline;tanshinone IIA; schisandrin B; mechanism

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)10 - 3195 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.030

2022-02-05

國家自然科學基金青年科學基金項目（82003936）

田文國，碩士研究生，研究方向為藥物分析與質量標志物研究。E-mail: tian_wen_guo@163.com

通信作者：田成旺 E-mail: tiancw@tjipr.com

[責任編輯 崔艷麗]