柚皮苷藥理作用及機制的研究進展

楊新榮，竇 霞，李國峰，宋沁潔，李咸慰，吳紅偉，李東輝，李越峰*

柚皮苷藥理作用及機制的研究進展

楊新榮1, 2, 3，竇 霞3，李國峰1, 2，宋沁潔1, 2，李咸慰1, 2，吳紅偉1, 2，李東輝1, 2，李越峰1, 2*

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心，甘肅 蘭州 730000 3.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000

柚皮苷是骨碎補、枳實、枳殼、化橘紅等中藥的主要藥效成分，具有抗骨質疏松、抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤、改善心肌損傷、改善肝損傷、防治糖尿病及并發癥和調血脂等藥理作用。通過分析歸納有關柚皮苷的大量文獻，對其藥理作用及其機制的研究進展進行綜述，旨在為其合理應用和藥物開發提供參考。

柚皮苷；抗骨質疏松；抗氧化；抗炎；抗腫瘤；防治糖尿病并發癥

柚皮苷又稱柚苷、柑桔苷、異橙皮苷，化學名為4,5,7-三羥基黃烷酮-7-鼠李糖苷，為無色針狀結晶性粉末，難溶于冷水，味極苦[1]，化學結構見圖1。其為一種天然黃酮類化合物，為骨碎補、枳實、枳殼和化橘紅等中藥的主要藥效成分[2]。現代藥理研究發現柚皮苷具有抗骨質疏松[3]，抗氧化、抗炎[4]，抗菌[5]、抗腫瘤[6]、改善心肌損傷[7]、改善肝損傷[8]、防治糖尿病及并發癥[4,9]和調血脂[9]等作用，具有潛在臨床應用和新藥開發價值。但其在人體內吸收差、生物利用度低的缺點也嚴重限制了它的進一步發展[10]。因此，本文通過總結柚皮苷的藥理作用及其機制，并對其新藥開發進行探討，以期為柚皮苷的合理使用提供參考。

圖1 柚皮苷的化學結構

1 抗骨質疏松

骨質疏松是一種由多種原因引起骨密度（bone mineral density，BMD）和骨質量下降的全身性骨骼系統疾病，多發病于老年人群[11-12]。其在老年人群中的患病率高于1/3，嚴重危害人們的生命健康[13-14]。目前，臨床上常見的防治骨質疏松的藥物以抑制骨吸收為主，但不良反應較大[15]。而以柚皮苷為代表的中藥單體化合物在骨質疏松的治療方面不僅不良反應小、深受患者認可，還引起了眾多學者的關注[16-17]。研究表明柚皮苷具有促進骨折愈合、改善大鼠骨質疏松性骨折的作用，這可能與其上調骨形態發生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）和堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）蛋白，升高股骨BMD有關[18]。同時，還發現柚皮苷能夠降低模型組大鼠體內的骨質量系數、骨長度、骨灰分、鈣和磷含量，能夠顯著改善大鼠骨質疏松癥狀[19]。此外，Li等[20]研究發現柚皮苷不僅能劑量相關性地增強大鼠BMD、小梁厚度、骨礦化和機械強度，還可以顯著減少體外骨吸收。而王飛等[21]通過觀察柚皮苷與實驗性兔子膝關節軟骨損傷模型的相互作用發現，柚皮苷可以促進模型組內軟骨損傷面積減小、肉芽組織生長。李風波等[22]通過小鼠單核細胞RAW264.7細胞株實驗發現，柚皮苷能夠通過下調B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）的表達、促進Bcl-2相關X蛋白（B cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）的表達來抑制小鼠破骨細胞的數量和活性，進一步促進其凋亡。且其還能夠通過協同BMP-2表達促進成骨細胞活性[23]。綜上所述，柚皮苷在骨質疏松性骨損傷的治療中有顯著優勢，具有防治骨質疏松、促進骨折愈合和修復軟骨損傷的作用。其機制可能與柚皮苷通過調控細胞內BMP-7、BMP-2、BFGF、BMD和Bcl-2、MMP-9、Bax等蛋白和基因表達水平，抑制破骨細胞活性，促進其凋亡，增強成骨細胞活性，促進骨質量和BMD升高有關（圖2）。但有關柚皮苷防治骨質疏松的臨床報道較少，需要在今后的研究中加強。

2 抗氧化

大量研究表明，自由基的氧化與人體多種疾病的發生有直接或間接的關系[24]。其在人體內經氧化反應后會產生氧化性極高的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），該自由基會通過一系列氧化反應來破壞人體內器官[25-26]。而研究發現柚皮苷能通過調節抗氧化防御蛋白表達[27]，清除自由基，提高體內超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）活性發揮機體總抗氧化能力[28-29]。姜翠翠等[30]通過對比柚皮苷與抗壞血酸對1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基的清除能力發現，柚皮苷具有較好的清除DPPH自由基的作用。另有研究也發現柚皮苷不僅能夠清除模型組大鼠肝細胞內超氧自由基和DPPH自由基，還可以拮抗2,2′-偶氮二(2-甲基丙基咪)二鹽酸鹽（2,2′-azobis-2-methyl-propanimidamide，AAPH）自由基對紅細胞的攻擊，具有保護紅細胞、顯著降低紅細胞在氧化應激條件下溶血率的作用；并指出當柚皮苷的質量濃度為8 μg/mL時，對2,2′-聯氮-雙-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸［2,2′-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)，ABTS］自由基的清除作用最強[31-32]。

圖2 柚皮苷抗骨質疏松作用機制

此外，袁媛等[33]發現以柚皮苷連續ig模型組小鼠14 d后，小鼠體內SOD、還原性谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）和谷胱甘肽-轉移酶（glutathione-transferase，GST）的含量均有升高，而丙二醛（malondialdehyde，MDA）和髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）的含量卻顯著下降。而車飆等[34]也發現柚皮苷具有增加紫外線照射所致小鼠皮膚損傷組織中SOD和過氧化氫酶（catalase，CAT）活性，降低MDA、ROS含量的雙向作用。綜上發現柚皮苷具有顯著的抗氧化、改善氧化損傷作用，具有開發為天然抗氧化劑的一定藥理價值。其抗氧化的主要機制可能與柚皮苷清除DPPH、AAPH和ABTS等自由基，拮抗其對細胞的攻擊，抑制ROS的生成量，阻斷機體氧化反應；調控SOD、GSH、GST、MDA、MPO等體內多種氧化酶含量，修復機體氧化應激損傷有關（圖3）。但其是通過哪種方式來清除自由基的目前尚未有研究確切說明，有待后續實驗深入探討。

3 抗炎

炎癥是一個復雜的免疫反應過程，不但能夠抑制微生物感染、促進損傷組織恢復，而且也會產生加劇組織損傷等不良后果[35]。相關研究表明柚皮苷具有良好的抗炎作用，能夠改善內毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的炎癥損傷，具有抑制炎癥模型中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-1β的蛋白和基因表達水平，降低白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）濃度的作用[36-37]。同時，還發現柚皮苷與絲膠蛋白聯合應用對相關炎癥因子的抑制作用要明顯強于單獨的柚皮苷或絲膠蛋白，表明柚皮苷聯合用藥對提高臨床療效、改善機體耐受藥性和發揮最佳抗炎藥效有重要意義[38]。此外，另有研究表明柚皮苷能夠通過抑制IL-17、IL-10等相關炎癥因子，抑制大鼠類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA），且抑制作用呈劑量相關性[39]。且還發現當柚皮苷的劑量為200 mg/kg時，其在體內和體外對骨關節炎均有顯著的抑制作用[40-41]，這可能與其拮抗IL-1β、抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥信號通路有關。綜上所述，柚皮苷不僅具有顯著改善實驗細胞和實驗動物炎癥的作用，還具有協同增效和提高藥物耐受性的作用，在炎癥防治方面具有顯著優勢，這對以傳統中藥為基礎、結合現代技術、開發適應臨床疾病的抗炎新藥研究具有重要意義。其相關機制可能與柚皮苷下調相關炎癥蛋白和基因表達、抑制NF-κB和NLRP3炎癥信號通路有關（圖4）。但不清楚其具體抑制了通路中的哪個蛋白因子，需要在今后加強該方向的實驗研究。

圖3 柚皮苷的抗氧化作用機制

圖4 柚皮苷的抗炎作用機制

4 抗菌

近年來，各種病原菌的感染頻發、耐藥性增強，嚴重危害人們的健康[42]。而研究顯示柚皮苷在相關病原菌的防治中有顯著作用[43-44]。吳澤鈺[45]研究發現柚皮苷對變形鏈球菌、血鏈球菌、遠緣鏈球菌、黏性放線菌、內氏放線菌和嗜酸乳桿菌的最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）分別是1、0.5、0.5、0.5、1、1 g/L；最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration，MBC）分別為2、1、1、1、2、2 g/L，且還發現柚皮苷能夠破壞以上病原菌的正常生長、產酸、產糖和黏附功能。同時，另有研究表明柚皮苷對黏性放線菌和牙齦卟啉單胞菌的抑制作用呈時間和濃度相關性[46]。此外，Dey等[47]通過對比柚皮苷與抗生素、環丙沙星和四環素對銅綠假單胞菌生物膜的聯合治療作用，發現與單獨治療相比，柚皮苷能夠增強環丙沙星和四環素對銅綠假單胞菌生物膜的療效。綜上發現柚皮苷對以上病原菌有顯著的抑制作用，其不僅能夠單獨抗菌，還可以在聯合用藥中提高其他抗菌藥物的藥效，這對今后臨床上抗菌治療有一定參考價值。其機制可能與直接破壞病原菌生長環境，抑制其增殖，減弱其產生危害物質有關（圖5）。但有關其是如何破壞病原菌的具體機制尚不清楚，有待在今后的研究中加強。

圖5 柚皮苷的抗菌作用機制

5 抗腫瘤

腫瘤嚴重威脅著人類生存和社會發展，具有潛伏期長、發病機制復雜等特點，其發病與環境、情感、年齡、飲食等多種因素相關[48]。有關研究表明柚皮苷在抗腫瘤方面有一定優勢，對骨肉瘤MG63細胞、膠質瘤U87細胞在內的多種腫瘤細胞有顯著的抑制作用[49-50]。Fujiwara等[51]指出柚皮苷能夠增強小鼠局部淋巴結中IL-1β、IL-12和CD169的表達，能夠通過誘導淋巴結中CD169陽性巨噬細胞來增強機體的抗腫瘤免疫反應。另有大量研究表明柚皮苷不僅可以促進宮頸癌HeLa細胞凋亡，抑制HeLa細胞增殖和遷移，還可以增強對結腸癌SW620細胞的抑制率、凋亡率[52-53]。此外，有學者[54-55]發現柚皮苷還可以增強順鉑藥效、降低人肺癌A549細胞的耐藥性，協同順鉑一起抑制A549細胞，并能夠有效延長肺癌患者生存期；且Chen等[56]也發現柚皮苷不僅能夠抑制人肺癌H69AR細胞的生長，還能夠促進其凋亡。而Zhou等[57]通過觀察柚皮苷對甲狀腺癌SW1736細胞的影響發現，其同樣能夠抑制SW1736細胞增殖，誘導其凋亡，具有一定抗甲狀腺癌的作用。綜上對比發現，柚皮苷在抗骨肉瘤、膠質瘤、宮頸癌、結腸癌、肺癌、甲狀腺癌等腫瘤細胞方面具有一定作用。其機制可能與直接破壞腫瘤細胞生長、增殖、遷移有關；同時，其誘導增強機體巨噬細胞發揮抗腫瘤免疫反應、協同并增強抗腫瘤藥物活性、降低腫瘤細胞耐藥性的作用也可能是抑制腫瘤細胞的有效途徑（圖6）。但柚皮苷在體內抗腫瘤的實驗研究較少，目前缺少這一方面的相關實驗數據，應該將其作為今后的研究重點。

6 改善心肌損傷

心血管疾病發生發展過程中，常會出現心肌損傷，如果救治不及時，會進一步加重疾病，危害人們健康。研究發現造成心肌損傷的因素復雜，常見的有炎癥損傷、心肌缺血-再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MI/RI）、缺氧-復氧損傷（hypoxia-reoxygenation，H/R）、氧化應激損傷、毒性損傷、肥大損傷以及內環境紊亂損傷等[58]。而相關研究表明柚皮苷對常見原因的心肌損傷有一定防治作用[59]。Liu等[60]以柚皮苷連續ig給藥治療LPS誘導的小鼠早期心肌損傷模型10 d，發現其體質量顯著減輕，血清內炎癥因子含量和Bax與Bcl-2的比例均有降低。劉丹等[61]通過建立大鼠MI/RI細胞凋亡模型，ig柚皮苷1次/d，7 d后發現大鼠心肌細胞凋亡數下降、心肌組織中葡萄糖調節蛋白78（glucose regulatory protein 78，GRP78）表達水平顯著降低。此外，大量研究表明柚皮苷能夠改善多種原因引起的MI/RI[62-63]，其不僅能夠抑制心肌組織NF-κB的抑制蛋白α（inhibitor of NF-κBα，IκBα）蛋白磷酸化，阻斷MI/RI后NF-κB通路的激活，還能夠改善H/R型心肌細胞系H9c2細胞的損傷、降低細胞凋亡率[64-65]。而另有研究發現柚皮苷還可以通過下調IL-6、NF-κB蛋白表達水平，改善H2O2（氧化應激型）和高糖（高糖毒性型）分別誘導的H9c2細胞損傷[66-67]。綜上所述柚皮苷對常見原因造成的體內、體外實驗性心肌損傷均具有一定的改善作用。該機制可能與柚皮苷調控細胞內相關凋亡因子蛋白表達，抑制心肌組織蛋白磷酸化，阻斷MI/RI和H/R損傷后相關炎癥通路NF-κB的激活有關（圖7）。但有關其改善心肌損傷的臨床試驗較少，缺乏具體的臨床驗證，需要在后續研究中不斷完善。

圖6 柚皮苷的抗腫瘤作用機制

7 改善肝損傷

肝臟是機體內調節代謝、祛除毒素以及存儲糖原的重要臟器，肝臟的損傷將會嚴重危害機體健康。因此，做好肝臟損傷的及時防治非常重要。據報道柚皮苷對曲格列酮和雙氯芬酸鈉誘導的人肝細胞株HL-7702細胞損傷、乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）所致的急性肝細胞系HepG2細胞損傷均具有改善作用，這可能與其降低細胞色素P450酶（cytochrome P450 enzymes，CYP450）酶活性、進一步調控I相酶（CYP1A2/CYP2E1）表達水平降低，II相酶（UGT1A6/GST/SULTs）表達水平升高有關[68-69]。葛樹娜[70]以全氟辛烷磺酸（perfluorooctane sulfonic acid，PFOS）ig建立小鼠肝損傷模型，用柚皮苷治療21 d，發現小鼠肝臟組織結構趨于正常，肝臟炎癥得到緩解，肝細胞凋亡數量明顯減少。Elsawy等[71]研究發現柚皮苷能夠改善甲氨蝶呤所致大鼠肝損傷，具有降低肝損傷大鼠血清內丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶和總膽紅素、MDA和NO含量，升高SOD、CAT、GPX、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽含量，進一步修復肝細胞損傷的作用。另外，Gelen等[72]研究表明柚皮苷對5-氟尿嘧啶誘導的肝毒性也有一定的改善作用。綜上表明柚皮苷在防治實驗性肝損傷的研究中效果顯著，具有一定的藥理作用。其機制可能與柚皮苷顯著降低CYP450活性，抑制I相酶代謝、促進II相酶代謝，消除外源性物質對肝細胞的損害有關；還應該與調控多種細胞內氧化酶含量，抑制肝細胞氧化損傷、凋亡，并進一步修復損傷肝細胞有關（圖8）。但對于肝損傷而言，藥物性損傷只是引起其損害的一部分，而像機械損傷、酒精損傷等未見柚皮苷在這方面的報道，可以在今后的實驗中探討柚皮苷是否對以上因素導致的肝損傷有作用，這對全面防治肝損傷有重要的意義。

圖7 柚皮苷改善心肌損傷的作用機制

圖8 柚皮苷改善肝損傷的作用機制

Fig.8 Mechanism of naringin in improving liver injury

8 抗糖尿病并發癥

糖尿病是一種常見的慢性病，其發病率逐年上升，現已成為其患者致殘和死亡的主要原因[73-74]。近年來，柚皮苷在糖尿病及其并發癥的防治上有很大進展，且具有顯著的優勢[75]。Murunga等[76]通過觀察柚皮苷對1型糖尿病大鼠模型的酮癥酸中毒和脂質過氧化的影響，發現連續ig柚皮苷42 d后，能夠顯著改善空腹血漿胰島素（fasting plasma insulin，FPI）、肝糖原含量、MDA、β-羥基丁酸鹽、乙酰乙酸鹽、碳酸氫鹽、血液pH值和陰離子間隙作用。郭芬等[77]采用ip鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）60 mg/kg構建大鼠2型糖尿病模型，治療組連續ig柚皮苷溶液56 d，發現大鼠空腹血糖、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平明顯降低。而另有研究發現柚皮苷對妊娠期糖尿病（gestational diabetes，GDM）也有一定防治作用，可以降低模型組小鼠體質量和血糖水平；還可以通過激活骨骼肌腺苷酸蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）-葡萄糖運載體4（glucose transporter 4，GLUT4）蛋白表達途徑，促進葡萄糖代謝，降低胰島素抵抗[78]。同時，Chen等[79]發現柚皮苷在糖尿病腎病的防治中效果明顯，能夠顯著降低細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的積累，增加MMP-2的表達，具有保護腎臟、改善其損傷的作用。此外，還有大量研究表明柚皮苷不僅能夠通過減少自由基、SOD積累抑制糖尿病誘發的神經性疼痛，還可以通過減少ROS、SOD及CAT的積累改善糖尿病性視網膜病變[80-81]。綜上所述，通過對比分析柚皮苷對1型和2型糖尿病、GDM、糖尿病腎病、糖尿病神經病變和視網膜病變的防治作用，表明柚皮苷在治療糖尿病及其并發癥的應用中具有重要價值。其機制可能是：（1）柚皮苷抑制機體酮癥酸中毒、脂質過氧化氧；（2）調控TC、TG和LDL-C蛋白表達；（3）激活AMPK-GLUT4蛋白表達通路，促進葡萄糖代謝，降低胰島素抵抗；（4）降低ECM積累，增加MMP-2的表達；（5）減少自由基、SOD、ROS和CAT積累、抑制氧化應激損傷（圖9）。但有關其防治糖尿病及并發癥的臨床試驗較少，應該在今后的研究中加強其臨床、制劑、毒理、藥效等方面的實驗研究。

9 調血脂

高脂血癥發病率逐年升高，且還能夠誘導各類心腦血管疾病的發病，是一類嚴重威脅人們健康的疾病[82]。因此做好防治尤為重要，而有關研究發現柚皮苷能夠調節血脂代謝，在調血脂方面效果顯著[83]。肖翔龍等[84]研究表明以柚皮苷連續ig高血脂癥模型小鼠42 d后，其肝組織內-乙酰氨基半乳糖轉移酶2（-acetylgalactosamine transferase 2，GALNT2）表達和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平均升高；血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like protein 3，）mRNA表達、TG和TC水平均降低，模型組小鼠血脂異常被顯著改善；而另有研究也表明以柚皮苷連續ig高血脂癥模型大鼠35 d，發現其體內低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDL-R）和HDL-C都有升高，肝前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（prehepatic protein converting enzyme subtilisin 9，PCSK9）、TG、TC、LDL-C都有降低，模型組大鼠血脂異常被改善[85]。此外，Jung等[86]發現柚皮苷對臨床患者的血脂異常也有一定改善，這可能與其降低高膽固醇血癥患者的載脂蛋白B水平、血漿TC和LDL-C濃度有關。另外，霍子東等[87]指出柚皮苷還能夠通過促進Bax和凋亡酶激活因子-1（apoptotic enzyme activator-1，APAF-1）蛋白表達水平的上調，誘導前體脂肪細胞和成熟脂肪細胞凋亡。綜上所述，柚皮苷具有顯著調血脂的藥理作用，有關其調血脂的動物實驗和臨床試驗也較為全面，這對將其開發為調血脂的潛在藥物有一定參考意義。其機制可能與柚皮苷調控PCSK9、LDL-R、LDL-C和HDL-C蛋白正常表達，調節GALNT2-ANGPTL3血脂代謝通路正常，提高Bax、APAF-1蛋白表達，促進脂肪細胞凋亡有關（圖10）。應該在今后的研究中強化有關柚皮苷調血脂制劑工藝的研究和質量標準研究。

圖9 柚皮苷改善糖尿病及并發癥的作用機制

圖10 柚皮苷調節血脂的作用機制

10 其他

研究表明柚皮苷還具有改善記憶功能障礙[88]、阿爾茨海默病[89]、抗抑郁[90]、抗胃潰瘍[91]等藥理作用。龍江宜等[92]采用注射CC類趨化因子配體2（CC chemokine ligand 2，CCL2）建立大鼠學習記憶障礙模型，ip柚皮苷25、50、100 mg/kg，發現其對CCL2所致的大鼠學習記憶功能障礙有顯著的改善作用。施晶晶等[93]通過構建人類免疫缺陷病毒-1（human immunodeficiency virus-1，HIV-1）包膜糖蛋白構建大鼠學習記憶障礙模型，ig柚皮苷14 d后發現，大鼠Morris水迷宮檢測逃避潛伏期、錯誤次數和海馬區細胞死亡率均減少，表明柚皮苷具有改善大鼠學習記憶障礙行為的作用。趙娣等[94]發現連續ip柚皮苷2周治療慢性不可預知應激小鼠抑郁模型，小鼠海馬區中絲氨酸/蘇氨酸激酶-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路被激活、mTOR和p70S6K蛋白的磷酸化水平升高、小鼠抑郁癥狀明顯改善。秦建設等[95]通過研究柚皮苷與醋酸所致大鼠胃潰瘍模型之間的相互影響，連續ig柚皮苷7 d，有顯著促進胃潰瘍愈合的效果，這表明柚皮苷具有一定的抗實驗性大鼠胃潰瘍的作用。綜上所述，柚皮苷對記憶功能障礙、抑郁癥和胃潰瘍等疾病也具有一定的防治作用，這對以后多種藥品協同使用、增強療效的治療模式有一定的參考價值。

柚皮苷的藥理作用及機制見表1。

表1 柚皮苷的藥理作用及機制

11 結語與展望

關于柚皮苷抗骨質疏松、抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤、改善心肌損傷、改善肝損傷、防治糖尿病及并發癥和調血脂等藥理作用及機制的研究已較為深入，具有將其開發為新藥物的潛在基礎。但目前以柚皮苷作為主要藥效成分的骨碎補、枳實、枳殼、化橘紅等中藥在臨床使用中仍以湯劑為主。湯劑雖然制備簡單、使用靈活、見效迅速，但其味苦、服用量大、不易儲藏和不穩定的缺點卻嚴重影響著該劑型的進一步發展；且柚皮苷在體內吸收差、利用度低的問題也嚴重阻礙了其在臨床上的開發利用。因此，以柚皮苷藥理作用和臨床適應證不變為前提，進行柚皮苷藥劑改良型新藥的探索研究可能有一定意義。改良型新藥是一類對已知活性成分進行結構、劑型、給藥途徑、適應證、用法用量、規格等優化處理，并使其具有顯著臨床優勢的藥品[96]。陳霞[97]研究表明，在不改變臨床適應證的前提下改良型新藥物的開發一般涉及以下3個方面：（1）進行多種備選制劑的藥動學篩選、選出符合期望的新產品；（2）進行藥動學特征最優產品與原舊產品的比較，以需要補做的臨床試驗最少為佳；（3）對新產品進行臨床療效和安全性研究。因此，以柚皮苷的相關藥理作用和適應證為核心，對其結構、劑型、用法用量和給藥途徑進行改良應該對其新藥物的開發有重要的參考價值。據報道柚皮苷-新橙皮苷共存條件下在水煎煮過程中的溶解性顯著高于單一成分柚皮苷，說明該復合物形成的共簇體能夠提高柚皮苷在水中的溶解度[98]。另有研究表明將柚皮苷與殼寡糖按一定比例組合，制備得（柚皮苷-殼寡糖A、柚皮苷-殼寡糖B）復合物，在溶解度、抗氧化、抑菌活性方面要優于柚皮苷[99]，且還發現柚皮苷被殼聚糖包覆后可以增強成骨細胞活性，促進其骨形成能力[100]。此外，張亞杰等[101]發現柚皮苷在體外模擬腸液環境下的生物轉化與吸收要強于胃液環境，表明柚皮苷在腸道內的生物利用度要高于胃部。

依據柚皮苷的以上藥理作用、機制和化學性質，如何做好有關柚皮苷的藥劑改良型新藥物研究，應該從以下方面入手：要確保對癥治療，明確柚皮苷的相關藥理作用和臨床適應證；對柚皮苷進行結構修飾，使其以復合物的形式入藥；改變劑型和用法用量。綜上，這對將柚皮苷開發為質量穩定、吸收利用度較好，且具有靶向作用藥劑改良型新藥物有重要意義。對有關柚皮苷的合理使用、藥效發揮和新藥物開發有潛在的參考價值。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacological effects and mechanism of naringin

YANG Xin-rong1, 2, 3, DOU Xia3, LI Guo-feng1, 2, SONG Qin-jie1, 2, LI Xian-wei1, 2, WU Hong-wei1, 2, LI Dong-hui1, 2, LI Yue-feng1, 2

1.Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2.Gansu Province Chinese Medicine Pharmaceutical Process Engineering Research Center, Lanzhou 730000, China 3.Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China

Naringin is the main medicinal ingredient of traditional Chinese medicine such as Gusuibu (), Zhishi (), Zhike (), Huajuhong ().It has various pharmacological effects such as anti-osteoporosis, anti-oxidation, anti-inflammatory, anti-bacterial, anti-tumor, improving myocardial damage, improving liver damage, preventing and treating diabetes complications and lowering blood lipids.By analyzing and summarizing a large number of literatures on naringin, research progress on pharmacological effects and mechanism of naringin were reviewed in this paper, so as to provide reference for its rational application and drug development.

naringin; anti-osteoporosis; anti-oxidation; anti-inflammatory; anti-tumor; prevention and treatment of diabetic complications

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)10 - 3226 - 15

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.033

2021-11-26

國家自然科學基金資助項目（81460611）；國家自然科學基金資助項目（81960713）；國家自然科學基金資助項目（82160750）；甘肅省教育廳產業支撐計劃項目（2021CYZC-21）；甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心開放課題（ZYGY202003）；科技創新服務平臺建設項目（18JR2TA017）；中央引導地方科技發展專項資金項目（30440323）；甘肅省高等學校產業支撐計劃項目（2020C-09）；民生科技專項（科技特派員專題）（20CX9NA070）

楊新榮（1990—），男，碩士研究生，主要從事中藥及復方加工炮制機制及活性成分研究。E-mail: 1678365753@qq.com

通信作者：李越峰，教授，博士生導師，博士后，從事中藥及復方加工炮制機制及活性成分研究。E-mail: lyfyxk@126.com

[責任編輯 崔艷麗]