木果楝屬檸檬苦素類似物及其生物活性的研究進展

李韶靜，湯建華

·綜 述·

木果楝屬檸檬苦素類似物及其生物活性的研究進展

李韶靜，湯建華*

河北北方學院附屬第一醫院，河北 張家口 075061

木果楝屬植物中包含豐富的萜類、生物堿類、多酚類、黃酮類、甾體類等化學成分，其中具有廣泛生物活性和多環體系的檸檬苦素類化合物是其最主要的次生代謝產物。檸檬苦素是一類具有獨特結構的高度氧化的四降三萜類化合物，葛杜寧、andirobin、墨西哥內酯、phragmalin等多種結構類型的檸檬苦素及其類似物在木果楝屬植物中普遍存在，具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、鎮痛、抗炎、抗焦慮、鎮靜、保護神經、改善睡眠等藥理作用，還具有昆蟲拒食、殺蟲等生物活性。對2010—2021年報道的木果楝屬216個檸檬苦素類化合物及其生物活性的研究進展進行綜述，為豐富該類資源的新藥開發提供思路。

木果楝屬；檸檬苦素類似物；葛杜寧；andirobin；墨西哥內酯；phragmalin；抗腫瘤；抗病毒；拒蟲

楝科木果楝屬Koenig迄今發現有3種植物木果楝J.Koenig、(Lam.) M.Roem.以及(Kostel.) Mabb.，其根、種子、果實和皮均可藥用，有著廣泛的藥用價值。3種木果楝屬植物中，目前只有木果楝在中國海南島有所分布，和則主要分布在印度中南部的2個最大的紅樹林沼澤地[1]。木果楝屬植物特殊的生長環境，使其化學成分和生物活性廣泛而特殊。這種植物的根、果實和皮均可藥用，在抗菌、消炎、止血方面有較好的療效，且其在民間有著悠久的用藥歷史，在東南亞和印度民間被廣泛用于治療腹瀉、胸脹、霍亂及瘧疾引起的發熱，在中國海南民間其種皮被用于治療赤痢，種仁用作滋補品[2-5]。近年來，研究發現木果楝還具有抗腫瘤、抗抑郁等新型生物活性。木果楝屬植物中化學成分種類也很豐富，包括萜類、生物堿類、多酚類、黃酮類、甾體類等[6]。檸檬苦素又名黃柏內酯、吳茱萸內酯，具有中等極性，不溶于水，可溶于有機溶劑，如醇類和酮類[7]。在蕓香科、楝科、苦木科和葉柄花科等植物中均有分布，但在楝科植物中具有特別豐富的結構多樣性，僅從楝科植物中分離得到的檸檬苦素就有1000多個，從木果楝屬植物的不同部位分離得到的檸檬苦素多達300多個，主要分布在其種子和果實中。

在完整三萜（一般C30）基礎上，降4個碳的三萜即四降三萜（一般C26），檸檬苦素是一類具有獨特結構的高度氧化的四降三萜類化合物。其母核碳骨架一般由A、B、C、D 4個環系組成，由大戟烷、甘遂烷等生源前體的17位側鏈降掉4個碳，大都形成特征性的呋喃環，從而形成了含有4,4,8-trimethyl-17-呋喃甾體的基本骨架結構，而A、B、C、D環會通過各種各樣的裂環、環氧化、重排、遷移從而形成多種多樣的具有高生物活性的檸檬苦素[8]。葛杜寧是從木果楝屬分離得到的第1個檸檬苦素類化合物[9]。azadirone、葛杜寧、andirobin、墨西哥內酯、phragmalin、khayanolide、含氮衍生物、生物合成前體等多種結構類型的檸檬苦素及其類似物在木果楝屬植物中普遍存在，其中具有C1--C29氧橋連接的墨西哥內酯和具有Δ8,14或Δ8,9和Δ14,15共軛雙鍵以及C30羰基的phragmalin是木果楝屬植物中主要分布的檸檬苦素類似物。各種類型檸檬苦素類似物的化學結構見圖1，取代基見圖2，檸檬苦素類似物具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、鎮痛、抗炎、抗焦慮、鎮靜等藥理作用，還具有昆蟲拒食、殺蟲等生物活性[10]。國內外對檸檬苦素及其類似物的生物活性進行大量研究，發現其不僅具有很高的藥用價值，在食品和農業也大有開發前景?；?010年之前木果楝屬檸檬苦素的報道[1]，本文對2010—2021年報道的木果楝屬216個檸檬苦素類化合物（表1）及其生物活性進行綜述，以加強檸檬苦素類化合物的研究，豐富該類資源的新藥開發思路。

1 環系完整的檸檬苦素類似物

1.1 azadirone型檸檬苦素類似物

azadirone型檸檬苦素具有特征性的的C3-氧代-Δ1,2雙鍵和C7氧合結構。2015年，Wu等[10]從木果楝種子中分離出1種新的azadirone型檸檬苦素類似物，命名為7-hydroxy-21β-methoxy-3-oxo-24,25, 26,27-tetranortirucalla-1,14-diene-23(21)-lactone（1）。2018年，Zhang等[11]從的種子中分離得到xylomolin M（2）。2020年，Zhang等[12]從木果楝的枝葉中分離得到3種類似物hainanxylogranins V、W、X（3～5）。

圖1 檸檬苦素類化合物的主要骨架結構

Fig.1 Main skeleton structures of limonoids

圖2 檸檬苦素類化合物的取代基

表1 木果楝屬的檸檬苦素類化合物

續表1

續表1

1.2 其他環系完整的檸檬苦素類似物

2016年，Zhou等[13]從木果楝的枝葉中分離出化合物1,2-dihydro-3α-hydroxy-turranolide（6），為1種新的環系完整的檸檬苦素類似物。

化合物1～6的化學結構見圖3。

2 環系不完整的檸檬苦素類似物

2.1 環B-seco型檸檬苦素類似物

2016年，Dai等[14]從種子中得到1種化合物，命名為thaixylomolin R（7）。這個化合物是被發現的第1個具有6-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-酮基的seco-mahoganin型檸檬苦素類似物。

2.2 環B, D-seco型（andirobin型）檸檬苦素類似物

共有4種新的andirobin型類檸檬苦素從種子中分離鑒定出來，分別命名為moluccensin N（8）[15]、moluccensin O（9）[15]、thaimoluccensis A（10）[16]、xylomolin N（11）[11]。其中化合物8、9、11還具有C1-C14氧橋連接結構。

化合物7～11的化學結構見圖4。

3 結構重排型檸檬苦素類似物

3.1 墨西哥內酯型檸檬苦素類似物

有27種墨西哥內酯型檸檬苦素類似物（12～38）從種子中分離鑒定出來[11,17-23]，化合物39從木果楝種子中分離鑒定出來，命名為xylocartin C，在C28位具有羥基取代基[4]。從木果楝種子中分離鑒定出來11種具有罕見的9-氧雜-三環-[3.3.2.1]十一烷-2-烯結構基團的檸檬苦素類似物（40～50）[23-27]；有14種同時具有C8-C30環氧環和C1-C29氧橋連接結構的檸檬苦素類似物（51～64）從木果楝及種子、枝葉等部位中分離鑒定出來[5,12,13,18,21,24,27-29]。化合物65～71具有C8-C30環氧環，從木果楝的種子、枝葉中分離鑒定出來[3,23,29,34]；化合物72～97具有C1-C29氧橋連接結構[16,21,23,28,30-33]；化合物98～106具有C1-C8半縮酮結構[2,11,33,34]；化合物107～110具有C3-C8半縮酮結構[34]。

有15個具有C9-C10-開環結構的墨西哥內酯型檸檬苦素類似物（111～117）[25]；其中化合物118～121具有罕見的C9-C30連接結構，同時具有Δ14,15雙鍵?；衔?15、120具有Δ2-3雙鍵；化合物123同時具有Δ8-9和Δ14-15雙鍵，還具有獨特的環己烷-1,3-二酮結構，C5位的氫和C19位的甲基取代還是不尋常的反式構象。

圖3 化合物1～6的化學結構

圖4 化合物7～11的化學結構

有3個具有C7-C28-內酯環的墨西哥內酯型檸檬苦素類似物（126～128）從種子中分離鑒定出來[21]，這3個化合物是第1次在木果楝屬中報道的具有類似結構的衍生物，它們還同時具有Δ8,30雙鍵。有1個具有C1-C2-開環結構的檸檬苦素類似物從種子中分離鑒定出來，命名為xylomolone C（129）[33]。

墨西哥內酯型檸檬苦素類似物的化學結構見圖5。

圖5 化合物12～129的化學結構

3.2 Phragmalin型檸檬苦素類似物

3.2.1 Phragmalin-原酸酯亞型 2010—2020年，有4個原酸酯亞型的檸檬苦素類似物（130～133）從木果楝種子中分離鑒定出來[6,10,25,27]；有8個原酸酯亞型的檸檬苦素類似物（134～140）從木果楝枝葉中分離鑒定出來[12,34]；有7個原酸酯亞型的檸檬苦素類似物（142～148）從種子中分離鑒定出來[11,14,18,20]；有1個原酸酯亞型的檸檬苦素類似物（149）從種子中分離鑒定出來[32]。其中化合物131～139、142～146是8,9,30-原酸酯亞型，同時具有C14-C15雙鍵；化合物130、140～141、149是1,8,9-原酸酯亞型；化合物147～148是8,9,12-原酸酯亞型?；衔?30～149的化學結構見圖6。

3.2.2 聚氧乙烯-phragmalin型 有22個新的聚氧乙烯型的檸檬苦素類似物（150～171）從種子中分離鑒定出來[11,15-19,21-22,35-36]；有2個新的phragmalin型的檸檬苦素類似物（172～173）從種子中分離鑒定出來[27]。其中化合物150～151具有5個乙酰氧基的高度氧化結構，化合物151還具有Δ14,15雙鍵；化合物152是木果楝屬中發現的第1個同時具有Δ8,30及Δ14,15雙鍵結構的聚氧乙烯型的檸檬苦素類似物；化合物153～167全都具有C30位的羰基不飽和基團，其中化合物153～161具有Δ14,15雙鍵，化合物157～159、161、163～164具有Δ8,14雙鍵，化合物160、162、165～167同時具有Δ8,9及Δ14,15雙鍵結構；化合物168同時具有Δ8,14雙鍵及C15-C30五元內酯環?；衔?50～173的化學結構見圖7。

3.3 khayanolides型

khayanolides型是phragmalin型檸檬苦素類似物經C1-C2裂解，C1-C30環化形成的一類化合物。分為2個亞型：（1）C2-羰基，C3-β-乙酰氧基；（2）C3-羰基，C2-β-乙酰氧基。2010—2021年，共有19個新的khayanolides型檸檬苦素類似物（174～192）從種子中分離鑒定出來[11,20,37]。其中化合物174～187屬于第1種亞型，化合物188～192屬于第2種亞型；化合物182～186具有Δ8,14雙鍵，化合物187具有Δ14,15雙鍵，化合物192同時具有Δ8,9和Δ14,15雙鍵[11]；化合物174～177以及化合物188～191是木果楝屬中首次被發現報道的khayanolides型檸檬苦素類似物[20]；化合物178～181在C30或C3位上具有大的含有4個或5個碳原子的酯取代基，化合物178同時還具有罕見的C8-C14環氧基[37]?；衔?74～192的化學結構見圖8。

圖6 化合物130～149的化學結構

圖7 化合物150～173的化學結構

Fig.7 Chemical structures of compounds 150—173

圖8 化合物174～192的化學結構

3.4 其他衍生物

從種子中分別分離鑒定出來4個具有罕見的()-雙環[5.2.1]癸-3-烯-8-酮結構基團的化合物193～196[11,38]，具有類似結構的化合物197[26]也從木果楝種子中分離鑒定出來。

從種子中分離鑒定出來2個具有罕見的9-氧雜-三環-[3.3.2.1]十一烷-2-烯結構基團的化合物（198～199）[38]；同時，一個具有不尋常的三環[3.3.1.1]癸烷-9-酮結構基團的化合物200也從種子中分離鑒定出來[38]。9-epixylogranatin A（201）是從木果楝枝葉中分離鑒定出來的，同時分離出來的化合物xylogranatumin A（202）是獨特的在B環中帶有C1-C8氧橋連接結構的C9-C10-開環檸檬苦素類似物[13]。從木果楝種子中分離鑒定出來的化合物xylomexicanin I（203）也在B環和C環之間擁有獨特的橋式結構，與其他在A環與B環之間具有橋式結構的化合物形成鮮明對比[5]?；衔?93～203的化學結構見圖9。

圖9 化合物193～203的化學結構

4 含氮衍生物

Pan等[17]從木果楝種子中分離出1個新的具有中心吡啶環類型的化合物hainangranatumin G（204）[21]。Wu等[3]也從木果楝種子中分離出1個新的具有中心吡啶環類型的化合物xylomexicanin E（205），這是第1個被發現的在B環和C環之間有吡咯烷氮雜螺旋骨架的檸檬苦素類似物。Zhou等[39]從木果楝枝葉中分離出2個新的具有中心吡啶環類型的化合物xylogranatopyridines A、B（206、207）?；衔?04～207的化學結構見圖10。

5 生物合成前體

檸檬苦素類化合物的生物合成前體一般都具有euphane或tirucallane骨架結構。其中apotirucallane型生物前體的結構特點為具有Δ14,15雙鍵；tirucallane型生物前體結構特點為為C14-C15不為雙鍵，且C20為S型構象；euphane型生物前體結構特點為為C14-C15不為雙鍵，且C20為R型構象。Wu等[15]從種子中分離出2個tirucallane型檸檬苦素生物前體moluccensins P、Q（208、209）；Zhou等[40]從木果楝枝葉中分離出7個新的apotirucallane型檸檬苦素生物前體xylogranatumines A～G（210～216），化合物208～216的化學結構見圖11。

6 生物活性

由于檸檬苦素具有豐富多樣的生物活性，它在農業生產以及生物醫學領域都有高度的認可和廣泛的應用價值。在農業生產領域，利用生態學的方法把化學農藥逐漸轉變為天然產物來有效的對抗昆蟲的攻擊已經在全球范圍內被廣泛接受，許多檸檬苦素都具有昆蟲拒食的活性，而且在具有強大且針對性廣泛的殺蟲活性的同時并不會對哺乳動物有機體產生危害，還能有效的調節昆蟲生長，從而引起了研究者極大的科研興趣；在生物醫學領域，檸檬苦素具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、鎮痛、抗炎、抗菌、抗瘧、抗焦慮、抗抑郁、保護神經改善睡眠等藥理作用，使其成為國內外藥物研發的重要領域和研究熱點。

圖10 化合物204～207的化學結構

圖11 化合物208～216的化學結構

6.1 抗蟲

為了研發具有抗蟲活性的新化合物，科研人員正逐步將興趣轉向一些對人體毒性低，易于降解，不易產生昆蟲抗藥性的天然抗蟲劑。昆蟲拒食活性是檸檬苦素類化合物最獨特且普遍存在的生物活性，已經針對多種昆蟲進行了廣泛的研究。研究表明，多種雜類昆蟲對濃度很低的印度楝子素就能表現出明顯的拒食和驅避行為。研究發現檸檬苦素、諾米林、印楝素等可有效干擾幼蟲生長，其還有抑制昆蟲產卵的特性[41-42]；研究還發現檸檬苦素類似物結構的多樣性對不同種類的昆蟲也具有不同程度的抗蟲性，可作為蛾幼蟲的拒食劑；檸檬苦素及其類似物也具有通過調節昆蟲的蛻皮活動來調節昆蟲生長的活性[43-44]。

6.2 抗腫瘤

研究發現，抗腫瘤藥物發揮抗腫瘤活性一般都是通過控制干擾癌細胞生長發育及凋零死亡的過程。檸檬苦素及其類似物也具有抗癌活性，能夠對抗多種致癌物質引發的癌癥。研究表明，檸檬苦素和諾米林等都具有明顯的抗癌活性，這暗示了檸檬苦素結構中的某些核心基團發揮著重要的抗腫瘤作用，后經研究發現完整的D環是檸檬苦素發揮抗癌作用必不可少的因素，且改造A環可能會導致檸檬苦素活性降低甚至喪失，而修飾B環則會顯著提高其抗癌活性。檸檬苦素及其類似物相關的抗癌機制也是許多科研人員致力的研究方向，研究表明，檸檬苦素和諾米林可誘導激發大鼠肝臟和小腸中的谷胱甘肽-轉移酶的活性來發揮抗癌作用[45]；Priyadarsini等[46]發現印楝素及其類似物可通過抑制調節外源代謝酶、損傷DNA等途徑來防止倉鼠頰囊癌發生。研究發現，印楝素及其類似物可以通過抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡來治療口腔腫瘤[47]；Patil等[48]證實了檸檬苦素類似物可以通過誘導抑癌基因、的表達而實現誘導胰腺癌細胞凋亡。研究表明檸檬苦素能夠逆轉化療藥物的耐藥性，抑制表達P糖蛋白，改善化療療效[49]；Murthy等[50]提出了檸檬苦素及其糖苷化合物誘導結腸腺癌細胞內源性凋亡的2種潛在機制，一方面通過介導B細胞淋巴瘤-2基因家族蛋白和細胞色素導致細胞凋亡，另一方面通過增加細胞內Ca2+的濃度來促進癌細胞的死亡；Kim等[51]研究發現檸檬苦素及其類似物可能通過激活胱天蛋白酶和抗芳香酶的特性來抑制人乳腺癌細胞的增殖。Das等[52]通過研究發現檸檬苦素能夠抑制Wnt/β連環蛋白通路，進而增強糖原合酶激酶3β的磷酸化狀態，從而誘導人腦膜瘤細胞凋亡，具有作為治療惡性腦膜瘤的潛力。研究發現化合物葛杜寧能夠通過介導氧化應激反應來抑制卵巢癌細胞的增殖[53]。Jing等[54]發現xylogranatin C能夠強烈抑制食管癌Eca109細胞的增殖，其抑制作用與眾所周知的化療藥物順鉑相當，可用來治療食管癌。這些研究從多個抑制腫瘤細胞增長或誘導腫瘤細胞凋亡的途徑來廣泛深入地探討了各種抗癌的可能機制，這些抗癌誘導機制也是相互影響、相互作用，為檸檬苦素及其類似物發揮深入復雜的抗腫瘤作用提供了理論研究思路。

6.3 抗病毒

研究表明，很多三萜類化合物都具有抗病毒的活性，如抗抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）病毒。Battinelli等[55]研究發現，檸檬苦素和諾米林可以產生呈現一定量效關系的藥效作用來抑制HIV-1細胞的逆轉錄復制，并且可以在被HIV病毒感染的宿主細胞中繼續發揮療效，其機制可能與抑制HIV-1蛋白酶活性相關。Chansriniyom等[56]研究表明2～10 ng/kg檸檬苦素能有效抑制孢疹病毒的活性。研究發現3.5～8.5 ng/kg檸檬苦素就能夠對受感染細胞中的人嗜T-淋巴病毒1型逆轉錄酶的表達產生抑制作用[57]；Yan等[58]通過一系列研究發現，C17位上的呋喃環是檸檬苦素類化合物發揮抗病毒活性的核心基團，進一步研究其構效關系表明C1、C2位的雙鍵基團也對發揮藥效至關重要，且若把C14-C15位的氧橋環替換為碳碳雙鍵，會增強其抗病毒活性。檸檬苦素及其類似物的抗病毒活性還有待進一步研究以更深入系統地來闡述其相關機制。

6.4 抗炎和鎮痛

早在20世紀90年代末，國外就有關于檸檬苦素有良好抗炎、鎮痛活性的相關報道，并且提出其鎮痛機制可能與抑制相關炎癥反應有關[59-60]；相關研究在國內也陸續報道，研究人員通過觀察發現，從柑橘果實中提取的檸檬苦素能顯著提高小鼠的痛閾，降低其在福爾馬林實驗中的疼痛效果，明顯減少扭體次數，能顯著抑制二甲苯導致的小鼠的類似耳廓和足腫脹的炎癥癥狀[61]；關于檸檬苦素及其類似物抗炎鎮痛的相關機制也有進展，Kim等[62]提出檸檬苦素可能是通過抑制CD4+T細胞的增殖和白細胞介素-2的產生，從而進一步調節炎癥反應；研究還發現，檸檬苦素通過抑制人主動脈平滑肌細胞p38絲裂原活化蛋白激酶的活性，從而參與炎癥反應，產生鎮痛抗炎作用，并由分析結果推測，諾米林中存在的具有乙酰氧基的七元A環似乎對其抑制p38絲裂原活化蛋白激酶的活性至關重要[63]。Yang等[64]通過研究測定一系列檸檬苦素肟醚衍生物的抗炎、鎮痛活性，并研究其構效關系表明，C14-C15位的氧橋是化合物發揮鎮痛、抗炎作用的必需基團，若替換為雙鍵，則會降低其相關活性，且C7位肟醚化引入叔胺基團能顯著提高化合物的抗炎鎮痛活性。研究發現，F018（果實的醋酸乙酯提取物，主要包括化合物xyloccensins A、E、X、Y）可影響樹突狀細胞和Th17細胞的活化，以及成纖維樣滑膜細胞的增殖，該項研究表明F018可能是關節炎的潛在治療藥物[65]。

6.5 抗氧化

采用天然抗氧化劑代替化學合成氧化劑有很多好處，如不良反應少、營養保健、可持續獲得等，雖然其抗氧化作用相比起來較弱，但是能夠有效地改變氧化反應過程，研究開發天然抗氧化劑已經成為趨勢。一些天然產物可以通過發揮抗氧化作用從而干擾和清除一些與腫瘤相關的自由基，其中有些物質的抗氧化能力甚至超過了抗壞血酸。因此，國內外很多學者都致力于研究開發檸檬苦素及其類似物的抗氧化活性。Anh等[66]通過對柑橘中提取出的多種檸檬苦素類似物進行抗氧化活性實驗研究發現，在較低濃度下，對自由基的抑制作用不大，還證明了檸檬苦素能夠防止低密度脂蛋白的氧化。Poulose等[67]檢測發現檸檬苦素能夠誘導人神經母細胞瘤凋亡具有明顯的清除自由基活性。研究還發現，檸檬苦素類似物糖苷通過清除超氧陰離子能夠抑制細胞瘤的發生；一些高度氧化的檸檬苦素類似物，若結構中羥基較少，其抗氧化活性就會稍弱[68]；研究發現與等量維生素C相比，檸檬苦素具有很高的抗氧化活性，能明顯降低氧化速率[69-70]。

6.6 抗菌

Govindachari等[71]研究發現，檸檬苦素、檸檬醇、檸檬苦素酸等化合物都對花生柄銹菌有一定的抑制效果，但抑制率依次降低，說明A環或B環結構的開裂或修飾都有可能導致檸檬苦素類似物的抑真菌活性降低或喪失。研究發現，呋喃環是檸檬苦素及其類似物發揮抗菌作用的必需基團[72]；Abdelgaleil等[73]對10多種檸檬苦素類似物進行了抗真菌和細菌的檢測研究，發現它們都具有不同程度的抗菌活性。通過抑菌實驗發現檸檬苦素對枯草芽孢菌和地衣芽孢桿菌都有一定抑制作用，且呈劑量相關性[74-75]。李赤翎等[76]研究發現，檸檬苦素類似物糖苷對常見食品中含有的微生物都有不同程度的抑制作用，對真菌也有著較好的抑制作用。Vikram等[77]研究表明檸檬苦素可能通過感應依賴菌群的機制來治療腸出血性大腸感染，同時也證實A環對檸檬苦素類似物起到抑菌作用至關重要。盧小鋒等[78]研究報道了從印楝種子中提取的檸檬苦素類似物17β-hydroxynimbocinol對大腸桿菌和表皮葡萄球菌具有一定抑制活性。雖然現在與檸檬苦素及其類似物相關的抑菌研究很多，但是關于其真正的抗菌機制還有待于進一步研究。

6.7 抗瘧

瘧疾作為一個全球性的公共衛生問題，雖然目前通過各種醫療手段得到了控制，但接近全球一半的人口仍然生活在可能感染瘧疾的地區，在近幾千年的抗瘧藥物研發過程中，天然藥物發揮著重要的作用。早在1989年，就有研究報道了檸檬苦素類化合物葛杜寧的抗瘧活性。Kayser等[79]研究了多種結構類型的檸檬苦素類似物，結果表明葛杜寧抗瘧效果最好，且與傳統藥物氯喹聯合應用能產生獨特且良好的治療效果；研究發現trichirubines A、B也具有明顯的抗瘧效果[80]。Lee等[81]研究發現，從白卡雅楝提取出來的一種名為anthothecol的檸檬苦素類似物對瘧原蟲表現出良好的抗瘧活性。Lakshmi等[82]通過對檸檬苦素類似物葛杜寧和xyloccensin I進行抗瘧活性測試對比，發現xyloccensin I也有明顯的抑制惡性瘧原蟲的活性，可以作為抗瘧藥物來開發研究。

6.8 抗抑郁

抑郁癥是現代社會的一種常見疾病，影響著全球大概21%的人群，眾所周知，慢性壓力是造成抑郁癥最主要的因素之一。盡管抗抑郁藥物已在臨床使用近幾十年，但其中絕大多數并沒有達到理想中的療效，通常抑郁癥患者只對使用的第1種抗抑郁藥物反應敏感，而且還伴隨著嚴重的不良反應，所以針對抑郁癥的藥物開發研究已逐漸從傳統藥物轉向具有抗抑郁活性的天然產物，近幾年的研究表明，許多天然藥物被引入抑郁癥的實驗模型來發揮抗抑郁作用已初顯成效，并且大部分藥物都沒有不良反應或不良反應很小[83-87]。檸檬苦素類似物由于其獨特的結構構型和豐富的生物活性也吸引了許多致力于研究抗抑郁藥物的科研人員的興趣。研究發現檸檬苦素類似物能夠在抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸、炎癥以及調節有關基因的表達方面起關鍵性抗抑郁作用。Yin等[88]報道了一種從木果楝種子中分離出的化合物xylocarpin H在抑郁癥小鼠行為模型中具有抗抑郁樣活性，突出了對抑郁癥的潛在神經保護作用。最近Gao等[89]發現同樣來源于木果楝的化合物cipadesin A在抑郁癥小鼠的尾部懸吊試驗（TST）和強迫游泳試驗（FST）中均產生顯著的抗抑郁作用，并且其抗抑郁活性與經典抗抑郁藥文拉法辛相當，可有效降低由于抑郁所導致的體內皮質酮，皮質醇等糖皮質激素有所升高的水平，同時他們還闡明了其抗抑郁的潛在機制可能是通過調節相關基因的活性，調節下丘腦-垂體-腎上腺軸軸的體內平衡以增強小鼠對抗壓力的能力。

6.9 調節神經系統

早期研究表明，檸檬苦素及其類似物可以延長由麻醉劑引起的小鼠睡眠時間，具有明顯的鎮靜作用，并且抗焦慮作用甚至與地西泮相當。研究表明，檸檬苦素類似物可以通過降低氧化應激反應或恢復線粒體膜電位的途徑減弱由過量的谷氨酸鹽導致的神經功能障礙或神經細胞死亡等神經毒性，此外，研究還發現如果提前給予檸檬苦素干預，會通過加強保護神經蛋白而發揮更有效的治療作用[90-92]；國內學者研究發現，檸檬苦素類似物能夠延緩因細胞衰老而導致的機體損傷，從而改善認知學習能力下降、記憶力退化等功能障礙[93]；總之，這些化合物可能是開發預防及治療神經退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ『团两鹕。┑闹参镌葱员＝∑芳靶滤幍牧己煤蜻x藥物。

6.10 其他

早期在對患高膽固醇兔子進行代謝情況監測時發現，檸檬苦素能直接明顯降低膽固醇[94]，另一項研究發現檸檬苦素能明顯降低肝細胞中的載脂蛋白B值，反映出檸檬苦素類化合物對血脂有一定的調節作用[95]。Mahmoud等[96]研究報道，檸檬苦素能通過降低氧化應激水平來保護肝細胞變性壞死從而起到保護肝臟缺血再灌注引起的損傷的療效，近期研究還發現，提前給予檸檬苦素干預可以減輕大鼠肝臟缺血再灌注后的肝細胞損傷，從而產生護肝作用[97]。研究還發現，諾米林能通過激活膽汁酸膜受體，而降低血糖從而減輕體質量，所以有望將其應用于治療肥胖或2型糖尿病等代謝性疾病[98]。Das等[99]對xyloccensin I進行的生物活性測定證實了其具有抗糖尿病和抗氧化活性，這表明xyloccensin I在制藥工業中具有廣闊的前景。

7 結語

2010—2021年從木果楝屬植物的不同部位分離得到的檸檬苦素及其類似物多達216個，在這些化合物中，還包含著很多化學骨架非常新穎的檸檬苦素類似物，thaixylomolin R（7）是被發現的第1個具有6-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-酮基的開環型檸檬苦素類化合物[14]；thaixylomolin Q（129）不僅同時具有Δ8,9和Δ14,15雙鍵結構，還具有獨特的環己烷-1,3-二酮結構，C5位的氫和C19位的甲基取代還是不尋常的反式構象[14]；godavarin A（132）、godavarin B（133）、godavarin C（134）這3個化合物是第1次在木果楝屬中報道的具有類似結構的墨西哥內酯型衍生物，它們還同時具有Δ8,30雙鍵結構[22]；granatumin K（158）是木果楝屬中發現的第1個同時具有Δ8,30及Δ14,15雙鍵結構的phragmalin型檸檬苦素類似物[34]；共有19個新khayanolides檸檬苦素類似物從種子中分離鑒定出來，其中thaixylomolins G～I（194～196）是在木果楝屬中首次被發現報道的khayanolides類化合物[18]；hraxylocarpin C（199）、hraxylocarpin D（200）、xylomolin J1（201）、xylomolin J2（202）具有罕見的()-雙環[5.2.1]癸-3-烯-8-酮結構基團[11,38]；granatumin U（40）具有罕見的9-氧雜-三環-[3.3.2.1]十一烷-2-烯結構基團[25]；hraxylocarpin E（206）具有不尋常的三環[3.3.1.1]癸烷-9-酮結構基團[38]；xylogranatumin A（208）是具有前所未有的在B環中帶有C1-C8氧橋連接結構的C9-C10-開環型檸檬苦素類似物[13]；xylomexicanin I（209）也在B環和C環之間擁有獨特的橋式結構[5]；xylomexicanin E（211）是第1個被發現的在B環和C環之間有吡咯烷氮雜螺旋骨架的檸檬苦素類似物[3]；還有2種新的具有中心吡啶環類型的xylogranatopyridines A、B（212、213）被發現，其中化合物213的A、B環重排形成了前所未有的結構[39]。

本文中列出的新的檸檬苦素及其類似物中也有一些具有顯著的生物活性。moluccensins H、I（159、160）對長臂果蠅的第5齡幼蟲顯示出適度的殺蟲活性[15]。thaixylomolin P（154）對人體卵巢A2780細胞和其T細胞具有抗腫瘤活性[14]；thaixylogranins A～H（41～44、52～55），xylomolin J2（201）分別被發現具有抗人體乳腺癌細胞的活性[11,20]。xylomexicanolide B（12）對人葡萄球菌和糞腸球菌表現出較弱的抗菌活性[16]；2-羥基xylorumphiins F、I（97、98）顯示出對由脂多糖活化巨噬細胞而產生的一氧化氮具有中等抑制活性，說明它們具有一定的抗炎活性[29]；3種khayanolide類化合物thaixylomolins I、K、M（196、180、182），都表現出適度的抗H1N1活性。其中thaixylomolin I顯示出比利巴韋林更強的抑制活性[18]；krishnolide A（184）呈現中等程度的抗HIV活性，這是有關khayanolide類化合物抗HIV活性的首次報道[37]。xylogranatopyridine A（212）表現出對蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（protein tyrosine phosphatase-1B，PTP-1B）具有顯著抑制活性，這是有關檸檬苦素類似物對PTP-1B抑制活性的首次報道，為以PTP-1B作為抗2型糖尿病和肥胖癥的新靶點提供了新的思路[39]。

檸檬苦素類似物主要分布在木果楝屬3種植物的種子和枝葉中，其中有105個檸檬苦素類似物是從種子中分離出來的，有63個檸檬苦素類似物是從木果楝種子中分離出來的，有10個是從種子中分離出來的，有44個檸檬苦素類似物是從木果楝枝葉中分離出來的。由此可見，種子中包含很多檸檬苦素類化合物。隨著檸檬苦素及其類似物化學結構的確定以及生物活性的發現，人們對這類天然產物的醫療和商業需求日益增加，目前國內外也已經開展了許多針對此類化合物的提純分離和藥理作用研究，通過對木果楝屬紅樹植物的累積調查發現它們產生結構多樣的新型檸檬苦素類似物的能力相似，且環境因素起主導作用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Tan Q G, Luo X D.Meliaceous limonoids: Chemistry and biological activities [J]., 2011, 111(11): 7437-7522.

[2] Wu Y B, Ni Z Y, Huo C H,.Xylomexicanins C and D, new mexicanolide-type limonoids from[J]., 2013, 77(4): 736-740.

[3] Wu Y B, Qing X, Huo C H,.Xylomexicanins E-H, new limonoids from[J]., 2014, 70(30): 4557-4562.

[4] Wu Y B, Bai Y, Guo X H,.A new limonoid from[J]., 2014, 50(2): 314-316.

[5] Wu Y B, Wang Y Z, Ni Z Y,.Xylomexicanins I and J: Limonoids with unusual B/C rings from[J]., 2017, 80(9): 2547-2550.

[6] Wu Y B, Wang L L, Wei X,.Granaxylocartin A, new limonoid from the seeds of[J]., 2017, 53(5): 901-903.

[7] Wu J, Xiao Q, Xu J,.Natural products from true mangrove flora: Source, chemistry and bioactivities [J]., 2008, 25(5): 955-981.

[8] Shen L R, Guo D, Yu Y M,.Chemical constituents of plants from the genus[J]., 2009, 6(9): 1293-1308.

[9] Akisanya A, Bevan C W L, Halsall T G,.West african timbers.Part IV.Some reactions of gedunin [J]., 1961: 3705-3705.

[10] Wu Y B, Liu D, Liu P Y,.New limonoids from the seeds of[J]., 2015, 98(5): 691-698.

[11] Zhang J Z, Li W S, Dai Y G,.Twenty-nine new limonoids with skeletal diversity from the mangrove plant,[J]., 2018, 16(1): 38.

[12] Zhang J C, Liao Q, Shen L,.Twenty-five limonoids from the Hainan mangrove,[J]., 2020, 100: 103903.

[13] Zhou Z F, Kurtán T, Mándi A,.Novel and neuroprotective tetranortriterpenoids from Chinese mangroveKoenig [J]., 2016, 6: 33908.

[14] Dai Y G, Li W S, Pedpradab P,.Thaixylomolins O-R: Four new limonoids from the Trang mangrove,[J]., 2016, 6(89): 85978-85984.

[15] Wu J, Yang S X, Li M Y,.Limonoids and tirucallane derivatives from the seeds of a Krishna mangrove,[J]., 2010, 73(4): 644-649.

[16] Zhang J, Yang S X, Yang X B,.Mexicanolides from the seeds of a Krishna mangrove,[J]., 2010, 58(4): 552-555.

[17] Pan J Y, Chen S L, Li M Y,.Limonoids from the seeds of a Hainan mangrove,[J]., 2010, 73(10): 1672-1679.

[18] Li W S, Jiang Z P, Shen L,.Antiviral limonoids including khayanolides from the trang mangrove plant[J]., 2015, 78(7): 1570-1578.

[19] Dai Y G, Wu J, Padmakumar K P,.Sundarbanxylogranins A-E, five new limonoids from the Sundarban Mangrove,[J]., 2017, 122: 85-89.

[20] Liao M H, Pedpradab P, Wu J.Thaixylogranins A-H: Eight new limonoids from the Thai mangrove,[J]., 2017, 19: 126-131.

[21] Liu R X, Liao Q, Shen L,.Krishnagranatins A-I: New limonoids from the mangrove,, and NF-κB inhibitory activity [J]., 2018, 131: 96-104.

[22] Li J, Li M Y, Feng G,.Limonoids from the seeds of a Godavari mangrove,[J]., 2010, 71(16): 1917-1924.

[23] Li J, Li M Y, Feng G,.Moluccensins R-Y, limonoids from the seeds of a mangrove,[J]., 2012, 75(7): 1277-1283.

[24] Chen W P, Shen L, Li M Y,.Absolute configurations of new limonoids from a Krishna mangrove,[J]., 2014, 94: 108-113.

[25] Li M Y, Xiao Q, Satyanandamurty T,.Limonoids with an oxygen bridge between C(1) and C(29) from the seeds of a Krishna mangrove,[J]., 2014, 11(2): 262-275.

[26] Ren J L, Zou X P, Li W S,.Limonoids containing a C1--C29moiety: Isolation, structural modification, and antiviral activity [J]., 2018, 16(11): 434.

[27] Li J, Li M Y, Satyanandamurty T,.Godavarin K: A new limonoid with an oxygen bridge between C(1) and C(29) from the Godavari mangrove[J]., 2011, 94(9): 1651-1656.

[28] Sarigaputi C, Nuanyai T, Teerawatananond T,.Xylorumphiins A-D, mexicanolide limonoids from the seed kernels of[J]., 2010, 73(8): 1456-1459.

[29] Sarigaputi C, Sommit D, Teerawatananond T,.Weakly anti-inflammatory limonoids from the seeds of[J]., 2014, 77(9): 2037-2043.

[30] Zhou Z F, Kong L Y, Kurtán T,.Four phragmalin orthoesters from the Chinese mangrove[J]., 2014, 80(11): 949-954.

[31] Li W S, Mándi A, Liu J J,.Xylomolones A-D from the Thai mangrove: Assignment of absolute stereostructures and unveiling a convergent strategy for limonoid biosynthesis [J]., 2019, 84(5): 2596-2606.

[32] Pudhom K, Sommit D, Nuclear P,.Moluccensins H-J, 30-ketophragmalin limonoids from[J]., 2010, 73(2): 263-266.

[33] Ravangpai W, Sommit D, Teerawatananond T,.Limonoids from seeds of Thai[J]., 2011, 21(15): 4485-4489.

[34] Chen H L, Zhang J, Li M Y,.New limonoids from the seeds of a Krishna mangrove,[J]., 2013, 10(4): 612-620.

[35] Li J, Li M Y, Xiao Q,.Thaixylomolins D-F, new limonoids from the Thai true mangrove,[J]., 2013, 6(3): 482-485.

[36] Zhang M, Shi Z, Liu J J,.New 30-ketophragmalins with anti-breast cancer activity against MDA-MB-453 cells from the Godavari mangrove,(Lam.) M.Roem [J]., 2018, 26: 143-148.

[37] Zhang Q, Satyanandamurty T, Shen L,.Krishnolides A-D: New 2-ketokhayanolides from the Krishna mangrove,[J]., 2017, 15(11): 333.

[38] Li J, Li M Y, Bruhn T,.Andhraxylocarpins?A-E: Structurally intriguing limonoids from the true mangrovesand[J]., 2012, 18(45): 14342-14351.

[39] Zhou Z F, Liu H L, Zhang W,.Bioactive rearranged limonoids from the Chinese mangrovekoenig [J]., 2014, 70(37): 6444-6449.

[40] Zhou Z F, Taglialatela-Scafati O, Liu H L,.Apotirucallane protolimonoids from the Chinese mangroveKoenig [J]., 2014, 97: 192-197.

[41] Klocke J A, Kubo I.limonoid by-products as insect control agents [J]., 1982, 32(3): 299-301.

[42] Hafeez F, Akram W, Shaalan E A S.Mosquito larvicidal activity oflimonoids against[J]., 2011, 109(1): 221-229.

[43] Ruberto G, Renda A, Tringali C,.limonoids and their semisynthetic derivatives as antifeedant agents againstLarvae.A structure-activity relationship study [J]., 2002, 50(23): 6766-6774.

[44] Bilal H, Akram W, Ali-Hassan S.Larvicidal activity oflimonoids againstLarvae [J]., 2012, 6(2): 104-111.

[45] Kelly C, Jewell C, O’Brien N M.The effect of dietary supplementation with thelimonoids, limonin and nomilin on xenobiotic-metabolizing enzymes in the liver and small intestine of the rat [J]., 2003, 23(5): 681-690.

[46] Priyadarsini R V, Manikandan P, Kumar G H,.The neem limonoids azadirachtin and nimbolide inhibit hamster cheek pouch carcinogenesis by modulating xenobiotic-metabolizing enzymes, DNA damage, antioxidants, invasion and angiogenesis [J]., 2009, 43(5): 492-504.

[47] Harish K G, Vidya Priyadarsini R, Vinothini G,.The neem limonoids azadirachtin and nimbolide inhibit cell proliferation and induce apoptosis in an animal model of oral oncogenesis [J]., 2010, 28(4): 392-401.

[48] Patil J R, Jayaprakasha G K, Murthy K N C,.Characterization ofaurantifolia bioactive compounds and their inhibition of human pancreatic cancer cells through apoptosis [J]., 2010, 94(2): 108-117.

[49] El-Readi M Z, Hamdan D, Farrag N,.Inhibition of P-glycoprotein activity by limonin and other secondary metabolites fromspecies in human colon and leukaemia cell lines [J]., 2010, 626(2/3): 139-145.

[50] Murthy K N C, Jayaprakasha G K, Kumar V,.limonin and its glucoside inhibit colon adenocarcinoma cell proliferation through apoptosis [J]., 2011, 59(6): 2314-2323.

[51] Kim J, Jayaprakasha G K, Patil B S.Limonoids and their anti-proliferative and anti-aromatase properties in human breast cancer cells [J]., 2013, 4(2): 258-265.

[52] Das A, Miller R, Lee P,.A novel component from, ginger, and mushroom family exhibits antitumor activity on human meningioma cells through suppressing the Wnt/β-catenin signaling pathway [J]., 2015, 36(9): 7027-7034.

[53] Sahai R, Bhattacharjee A, Shukla V N,.Gedunin isolated from the mangrove plantexerts its anti-proliferative activity in ovarian cancer cells through G2/M-phase arrest and oxidative stress-mediated intrinsic apoptosis [J]., 2020, 25(7/8): 481-499.

[54] Jing L, Feng L, Zhou Z G,.Limonoid compounds fromand their anticancer activity against esophageal cancer cells [J]., 2020, 11(7): 1817-1826.

[55] Battinelli L, Mengoni F, Lichtner M,.Effect of limonin and nomilin on HIV-1 replication on infected human mononuclear cells [J]., 2003, 69(10): 910-913.

[56] Chansriniyom C, Ruangrungsi N, Lipipun V,.Isolation of acridone alkaloids and-[(4-monoterpenyloxy) phenylethyl]-substituted sulfur-containing propanamide derivatives fromand their anti-herpes simplex virus activity [J]., 2009, 57(11): 1246-1250.

[57] Balestrieri E, Pizzimenti F, Ferlazzo A,.Antiviral activity of seed extract fromtowards human retroviruses [J]., 2011, 19(6): 2084-2089.

[58] Yan Y, Yuan C M, Di Y T,.Limonoids fromand their anti-tobacco mosaic virus activity [J]., 2015, 107: 29-35.

[59] Matsuda H, Yoshikawa M, Iinuma M,.Antinociceptive and anti-inflammatory activities of limonin isolated from the fruits ofvar.[J]., 1998, 64(4): 339-342.

[60] Zhao W, Wolfender J L, Hostettmann K,.Antifungal alkaloids and limonoid derivatives from[J]., 1998, 47(1): 7-11.

[61] 溫靖, 施英, 徐玉娟, 等.柑桔果實中檸檬苦素抗炎鎮痛作用的研究 [J].食品科學, 2007, 28(11): 515-518.

[62] Kim W, Fan Y Y, Smith R,.Dietary curcumin and limonin suppress CD4+T-cell proliferation and interleukin-2 production in mice [J]., 2009, 139(5): 1042-1048.

[63] Kim J, Jayaprakasha G K, Muthuchamy M,.Structure-function relationships oflimonoids on p38 MAP kinase activity in human aortic smooth muscle cells [J]., 2011, 670(1): 44-49.

[64] Yang Y, Wang X H, Zhu Q H,.Synthesis and pharmacological evaluation of novel limonin derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents with high water solubility [J]., 2014, 24(7): 1851-1855.

[65] Gupta P, Kumar A, Pal S,.Standardizedfruit fraction mitigates collagen-induced arthritis in mice by regulating immune response [J]., 2020, 72(4): 619-632.

[66] Anh B K, Tuan D A, Sung T V,.Isolation and structure elucidation of a new limonoid from Vietnameseseeds [J]., 2004, 42(4): 520-523.

[67] Poulose S M, Harris E D, Patil B S.limonoids induce apoptosis in human neuroblastoma cells and have radical scavenging activity [J]., 2005, 135(4): 870-877.

[68] Yu J, Wang L M, Walzem R L,.Antioxidant activity oflimonoids, flavonoids, and coumarins [J]., 2005, 53(6): 2009-2014.

[69] Sun C D, Chen K S, Chen Y,.Contents and antioxidant capacity of limonin and nomilin in different tissues offruit of four cultivars during fruit growth and maturation [J]., 2005, 93(4): 599-605.

[70] Mokbel M S, Hashinaga F.Evaluation of the antioxidant activity of extracts from buntan (Osbeck) fruit tissues [J]., 2006, 94(4): 529-534.

[71] Govindachari T R, Suresh G, Gopalakrishnan G,.Antifungal activity of some tetranortriterpenoids [J]., 2000, 71(3): 317-320.

[72] 徐任生, 趙維民.基于中藥有效成分的新藥研究 [J].中國天然藥物, 2005, 3(6): 322-327.

[73] Abdelgaleil S A M, Hashinaga F, Nakatani M.Antifungal activity of limonoids from[J]., 2005, 61(2): 186-190.

[74] 羅水忠, 潘利華, 何建軍, 等.柑橘籽中檸檬苦素的提取與抑菌性研究 [J].農產品加工: 學刊, 2006(10): 105-107.

[75] 羅水忠, 潘利華, 姜紹通.柑橘類果汁中檸檬苦素的含量及其性質研究 [J].食品研究與開發, 2008, 29(12): 4-7.

[76] 李赤翎, 俞建, 蔣雪薇, 等.檸檬苦素類似物糖苷的抗菌與抗氧化作用研究 [J].食品科技, 2008, 33(5): 154-156.

[77] Vikram A, Jesudhasan P R, Jayaprakasha G K,.Grapefruit bioactive limonoids modulate.O157: H7 TTSS and biofilm [J]., 2010, 140(2/3): 109-116.

[78] 盧小鋒, 林鵬程, 訾佳辰, 等.印楝種子中檸檬苦素類成分及其抗菌活性研究 [J].中國中藥雜志, 2019, 44(22): 4864-4873.

[79] Kayser O, Kiderlen A F, Croft S L.Natural products as antiparasitic drugs [J]., 2003, 90(Suppl 2): S55-S62.

[80] Krief S, Martin M T, Grellier P,.Novel antimalarial compounds isolated in a survey of self-medicative behavior of wild chimpanzees in Uganda [J]., 2004, 48(8): 3196-3199.

[81] Lee S E, Kim M R, Kim J H,.Antimalarial activity of anthothecol derived from(Meliaceae) [J]., 2008, 15(6/7): 533-535.

[82] Lakshmi V, Srivastava S, Mishra S K,.Antimalarial activity in(Koen) [J]., 2012, 26(11): 1012-1015.

[83] Al-Karawi D, Al Mamoori D A, Tayyar Y.The role of curcumin administration in patients with major depressive disorder: Mini meta-analysis of clinical trials [J]., 2016, 30(2): 175-183.

[84] Pae C U.Curcumin as an add-on to antidepressive treatment [J]., 2013, 36(6): 242-243.

[85] Sanmukhani J, Satodia V, Trivedi J,.Efficacy and safety of curcumin in major depressive disorder: A randomized controlled trial [J]., 2014, 28(4): 579-585.

[86] Zhang L, Xu T Y, Wang S,.Curcumin produces antidepressant effects via activating MAPK/ERK-dependent brain-derived neurotrophic factor expression in the amygdala of mice [J]., 2012, 235(1): 67-72.

[87] Zhu W L, Shi H S, Wei Y M,.Green tea polyphenols produce antidepressant-like effects in adult mice [J]., 2012, 65(1): 74-80.

[88] Yin X, Li X, Hao Y G,.Xylocarpin H, a limonoid of, produces antidepressant-like activities in mice [J]., 2015, 5(11): 524-532.

[89] Gao Q, Gao Y, Song H,.Cipadesin A, a bioactive ingredient of, produces antidepressant-like effects in adult mice [J]., 2016, 633: 33-39.

[90] Yoon J S, Sung S H, Kim Y C.Neuroprotective limonoids of root bark of[J]., 2008, 71(2): 208-211.

[91] Yoon J S, Yang H, Kim S H,.Limonoids fromprotect against glutamate-induced toxicity in primary cultured rat cortical cells [J]., 2010, 42(1): 9-16.

[92] Sun J B, Jiang N, Lv M Y,.Limonoids from the root bark ofangustifolius: Potent neuroprotective agents with biometal chelation and halting copper redox cycling properties [J]., 2015, 5(31): 24750-24757.

[93] 李林子, 胡文敏, 唐靚, 等.檸檬苦素對自然衰老大鼠抗氧化和學習記憶能力的影響 [J].中國食品衛生雜志, 2016, 28(1): 22-27.

[94] Kurowska E M, Borradaile N M, Spence J D,.Hypocholesterolemic effects of dietaryjuices in rabbits [J]., 2000, 20(1): 121-129.

[95] Manners G D.limonoids: Analysis, bioactivity, and biomedical prospects [J]., 2007, 55(21): 8285-8294.

[96] Mahmoud M F, Hamdan D I, Wink M,.Hepatoprotective effect of limonin, a natural limonoid from the seed ofvar., on-galactosamine-induced liver injury in rats [J]., 2014, 387(3): 251-261.

[97] Mahmoud M F, Gamal S, El-Fayoumi H M.Limonin attenuates hepatocellular injury following liver ischemia and reperfusion in rats via toll-like receptor dependent pathway [J]., 2014, 740: 676-682.

[98] Ono E, Inoue J, Hashidume T,.Anti-obesity and anti-hyperglycemic effects of the dietarylimonoid nomilin in mice fed a high-fat diet [J]., 2011, 410(3): 677-681.

[99] Das S K, Samantaray D, Sahoo S K,.Bioactivity guided isolation of antidiabetic and antioxidant compound fromJ.Koenig bark [J]., 2019, 9(5):1-9.

Research progress on limonoids inand their biological activities

LI Shao-jing, TANG Jian-hua

The First Affiliated Hospital of Hebei North University, Zhangjiakou 075061, China

The plants ofare rich in terpenoids, alkaloids, polyphenols, flavonoids, steroids, etc.Limonoids with extensive bioactivities and polycyclic system are the main secondary metabolites ofplants.Limonoids are a class of highly oxidized tetranortriterpenoids with a unique structure.Various structural types of limonoids, such as gedunin, andirobin, mexicanolide, phragmalin, are prevalent in theplants.Limonoids have various pharmacological activities such as anti-tumor, anti-virus, anti-oxidation, analgesia, anti-inflammatory, anti-anxiety and sedation, nerve protection and sleep improvement.They also have biological activities such as insect anti-feeding and insecticidal activities.Research progress on 216 limonoids infrom 2010 to 2021 and their biological activities were reviewed in this paper, in order to enrich the new drug development ideas of limonoids.

s Koenig; limonoids; gedunin; andirobin; mexicanolide; phragmalin; antitumor; antiviral; anti-insect activity

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)10 - 3178 - 17

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.10.029

2021-10-10

李韶靜（1995—），女，碩士研究生，研究方向為藥效物質基礎性研究。E-mail: 632386554@qq.com

通信作者：湯建華（1975—），男，研究方向為腫瘤學、中藥學和藥學。E-mail: 358506651@qq.com

[責任編輯 崔艷麗]