基于計算機模擬技術從中藥天然產物庫中挖掘色氨酸羥化酶1抑制劑

史海龍，程 怡，黃 月，馮雪松，王月雯，黃 峰，晁 旭

基于計算機模擬技術從中藥天然產物庫中挖掘色氨酸羥化酶1抑制劑

史海龍，程 怡，黃 月，馮雪松，王月雯，黃 峰，晁 旭*

陜西中醫藥大學，陜西 西安 712046

基于計算機模擬技術從中藥天然產物庫中挖掘色氨酸羥化酶1（tryptophan hydroxylase-1，TPH1）抑制劑。搭建分子對接、類藥性篩選、藥動學預測、分子動力學模擬于一體的藥物篩選平臺，從中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（traditional chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）數據庫中挖掘TPH1抑制劑。川貝酮堿（TCMSP_ID：MOL009572）實驗數據均表現出良好的TPH1抑制活性及類藥性，預測命中分子可有效抑制胃腸道相關TPH1活性，但對中樞神經系統相關TPH2活性抑制作用較小；通過酶活抑制實驗驗證抑制效應，并借助分子動力學模擬動態解析結合能變化及各項能量分布。整合多種虛擬篩選技術挖掘到緩解腸易激綜合征相關痛癥的TPH1抑制劑-川貝酮堿MOL009572。

分子對接；分子動力學模擬；色氨酸羥化酶；抑制劑；川貝酮堿

5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HT）信號通路在內臟痛覺高敏感、腸動力異常等效應產生中扮演著重要角色[1]，科學家們期待以此為突破口，尋求針對腸易激綜合征、潰瘍性結腸炎等胃腸道疾病的治療策略。色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）可以使色氨酸的羥基化，使色氨酸轉化為5-HT。這是5-HT生物合成過程中的起始步及限速步，因此TPH是治療或緩解5-HT相關腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）痛癥藥物的關鍵靶標[2]。哺乳動物TPH普遍存在2種亞型，其中人類TPH1與TPH2基因分別位于11、12號染色體上，序列相似性高達71%[3]。TPH1在胃腸道等消化道上皮組織中表達，TPH2主要在中樞神經系統的神經細胞中表達[4]，因此利用TPH1表達的組織特異性研發抑制劑，阻斷消化系統內5-HT合成，可發揮IBS鎮痛止痛的療效。……