間充質(zhì)干細(xì)胞在膝骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

王勝軍 張秋林 楊帥 邊勁松

摘要：軟骨覆蓋于關(guān)節(jié)表面，在承重、緩解震蕩及降低摩擦力等方面起重要作用;由于缺乏血管神經(jīng)以及再生干細(xì)胞等自我修復(fù)條件，損傷后若不干預(yù)治療將造成不可逆缺損。目前有許多修復(fù)方法，如微骨折及軟骨移植，但因各種限制不能達(dá)到滿意效果;近年來隨著組織工程技術(shù)的開展，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其良好的組織再生能力，為一線循證治療膝骨關(guān)節(jié)炎提供了一種新選擇[1]。故本文對其在軟骨修復(fù)中的生物學(xué)機(jī)制，常見組織來源、各自的優(yōu)缺點(diǎn)，有效性及安全性等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：間充質(zhì)干細(xì)胞，膝骨關(guān)節(jié)炎，組織工程，軟骨修復(fù)再生

1.生物學(xué)機(jī)制：成軟骨特性是首要機(jī)制，研究顯示體外培養(yǎng)的MSCs可向軟骨細(xì)胞分化，且與胚胎軟骨發(fā)育極為相似;還可發(fā)揮歸巢作用，遷移至受損部位進(jìn)行修復(fù)。介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)，抗炎和旁分泌亦是重要機(jī)制，可通過分泌多種白介素和蛋白酶等下調(diào)炎癥信號;分泌多種因子調(diào)節(jié)免疫[2]。現(xiàn)認(rèn)為外泌體起主導(dǎo)作用，可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡和增加增殖來促進(jìn)軟骨修復(fù)[3];Cosena等證明注射外泌體能再現(xiàn)修復(fù)作用，甚至通過基因或化學(xué)合成修飾的也具有同樣功效。

2.主要來源：MSCs最早是在骨髓中分離，隨著技術(shù)進(jìn)步，目前研究開展較多的包括骨髓（BM-MSCs），脂肪（AT-MSCs）和人臍帶（hUC-MSCs）等來源。

2.1 BM-MSCs是發(fā)現(xiàn)最早，應(yīng)用最廣也是最具特征性的;在激活骨化通路后可自發(fā)進(jìn)入分化程序并遷至受損部，成為軟骨和成骨細(xì)胞。Zhang等將BM-MSCs水凝膠系用于大鼠軟骨修復(fù)，發(fā)現(xiàn)其效果明顯。骨髓相對豐富，自體來源方便，不受倫理學(xué)問題干擾，易分離培養(yǎng);但獲取需經(jīng)骨穿，創(chuàng)傷較大、反復(fù)取樣接受度較低。總之，骨髓來源具有較少并發(fā)癥并效果明顯，是目前的首選細(xì)胞。

2.2 AT-MSCs由于易分離及應(yīng)用效率高，較低的免疫原性和多能性，可能更適合在臨床中應(yīng)用。一項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)評估了注射AT-MSCs的有效性和安全性，隨訪后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組癥狀緩解令人滿意，無不良事件發(fā)生。脂肪資源廣泛，獲取相對微創(chuàng)可重復(fù)性高;但有研究表明軟骨分化潛能較低，應(yīng)用后軟骨修復(fù)效果并不理想。總之，脂肪來源獲取的獨(dú)特優(yōu)勢，在未來具有很大的應(yīng)用前景。

2.3 hUC-MSCs與其他來源相比，增殖分化能力更強(qiáng)及免疫抑制更高，在同種異體應(yīng)用時不易引起宿主的免疫反應(yīng)，是一顆新星。王亞莉等[4]在關(guān)節(jié)腔注射hUC-MSCs的觀察實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)患者關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量顯著改善。人臍帶可長期冷凍保存而且屬于胚胎外組織對供體無不良影響;但在移植過程中可能發(fā)生輸血反應(yīng)及病毒感染。總之，人臍帶來源相較于成體來源具有諸多優(yōu)勢，可作為一大補(bǔ)充來源。

3.有效性及安全性：多項(xiàng)研究均顯示出較好的療效，并通過較為客觀準(zhǔn)確的示蹤方法證明MSCs可存活，分化及增殖。Chen等對鼠軟骨缺損模型治療分析證實(shí)了其促進(jìn)軟骨形成和穩(wěn)定的潛力;Hernigou等[5]通過對比治療前后的臨床評價及核磁定量分析均認(rèn)為軟骨顯著改善。但尚未準(zhǔn)確估計有效時長，王亞莉等發(fā)現(xiàn)其可持續(xù)6個月;張圣揚(yáng)等[6]發(fā)現(xiàn)可較好的維持36個月。多項(xiàng)研究結(jié)果為安全性提供了短期證據(jù)，然而大多數(shù)研究隨訪較短，長期安全有待進(jìn)一步論證;另在安全使用上，無論是關(guān)節(jié)鏡植入還是直接注射都沒有足夠證據(jù)推薦[7]。總之，雖MSCs的有效性得到了部分證實(shí)，但在有效時長，長期安全性及使用把握上仍需進(jìn)一步探討。

4.總結(jié)：基于MSCs的再生醫(yī)學(xué)有利于軟骨修復(fù)，但也存在一些問題，如理想來源、安全有效性及潛在生物學(xué)機(jī)制仍不明確。隨著相關(guān)技術(shù)開展與成熟，MSCs生物治療將是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的新策略。

參考文獻(xiàn)：

[1]雷光華，王坤正.骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）解讀[J].中華骨科雜志，2018，38（12）：716-717

[2]Golemovi?M，?kifi? M，Golubi? ?epuli? B. Mesenchymal stem cells： Immunomodulatory properties and clinical application[J]. Lije?ni?ki vjesnik，2012，134（1-2）：0-0.

[3]Zhang S，Chuah S J，Lai R C，et al.MSC exosomes mediate cartilage repair by enhancing proliferation， attenuating apoptosis and modulating immune reactivity[J].Biomaterials，2018，156：16-27.

[4]王亞莉，金文孝，劉海燕，等.關(guān)節(jié)腔注射人臍帶MSCs治療退行性膝骨關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國修復(fù)重建外科雜志，2016，30（12）：1472-1477.

[5]Hernigou P，Delambre J，Quiennec S，et al.Human bone marrow mesenchymal stem cell injection insubchondral lesions of knee osteoarthritis： a prospective randomized study versus contralateral arthroplasty at a mean fifteen year follow-up[J].International orthopaedics，2021，45（2）：365-373.

[6]張圣揚(yáng)，呂帥潔，丁權(quán)威，等.自體脂肪干細(xì)胞關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對照研究[J].中華骨科雜志，2018，38（23）：1426-1434.

[7]Cotter EJ，Wang KC，Yanke AB，et al. Bone marrow aspirate concentrate for cartilage defects of the knee： from bench tobedside evidence[J].Cartilage，2018，9（2）：161-170.