尿比血更適合早篩疾病

王冰潔

每人每天都要排出1500毫升左右的尿液，每次頂多瞧上一眼，就會按下馬桶按鈕，將其送入下水道。在普通人看來，顏色是尿液反映健康的一大信號，但在臨床、實驗室中，尿液的功用可不止這些。

凡是能反映疾病狀態、可以監測到的變化都可算作生物標志物。目前，臨床“出鏡率”最高的當屬血常規、腫瘤標志物檢查。

近年來，疾病標志物的研究一直是熱點和難點，尤其是血液、尿液等領域，發現了不少具有潛在應用價值的標志物。北京師范大學生命科學院教授高友鶴表示，血液流經全身，一旦發生變化，各個組織、器官都會受影響，甚至無法正常工作，導致機體生病。因此，機體對血液有嚴格的穩態調節，像是一種“緩沖”機制。遇到一個被引入血液的變化，機體會及時通過肝、腎、肺等進行調整，將有害物質“排”出去，讓血液維持相對穩定。比如餐后兩小時，肝門靜脈內血糖濃度最高，此時機體會分泌胰島素減少血糖；血氧濃度減少時，機體會增加呼吸深度或頻率，提高血氧。正常機體的血液波動范圍比較有限，大部分變化在血液中存在的時間不長，只有一個短暫的“窗口期”。血液標志物的應用可能受到一定限制，很難發現早期變化。如果血液已呈現出較明顯變化，可能說明內環境調節能力已受損，是“已患病”狀態。就目前來看，不少患者是因癥狀就診，確診時疾病往往已有一定進展，甚至已處于癌癥晚期。

尿液由血液過濾而生，恰恰含有不被機體容納的部分。比如血漿中，有些蛋白或多肽代謝物很快被排泄進尿里，在血里的變化無法被檢出，但尿卻會不斷“收集”它們。此外，尿液屬于“廢料”，沒有維持穩態的必要，成分很“原始”，能累積種類更多、幅度更大，甚至在早期、很微小的敏感變化也可以在尿里有所體現。這樣看來，尿液是比血液更理想的早期標志物來源。

不同于血液標志物，受飲水量、代謝、生活方式等影響，尿液蛋白組成、豐度的變化較大，有反映身體很多不同狀態的潛力，但現階段的研究比較少，無法對應出多種狀態的尿液變化。

尿液檢查是較早開展的醫學檢驗項目之一。早在遠古時期，尿液就被當作疾病的“信使”，古印度醫生曾用尿液招螞蟻，以判斷患者是否“尿糖”；公元前400年，古希臘名醫希波克拉底發現成人與兒童發燒時尿液顏色和氣味的變化，指出尿液檢查的重要性。經歷了大量試驗，尿中蛋白、糖等有價值的成分逐漸被識別、檢出，檢測技術也不斷提升，從濾紙、離心沉淀到鏡檢。如今，尿液檢查已成為常規檢查中的一項，但通常只會檢測六七種化學成分。

臨床中，通過對尿液中紅細胞的測定，可判斷是否存在泌尿道感染、腎結石、前列腺增生，以及出血性疾病，如血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等；白細胞有助發現泌尿系統炎癥，如尿道炎、急慢性腎盂腎炎等；生理性結晶一般無臨床意義，但也是尿路結石的診斷依據之一；如果尿液檢查中發現腫瘤細胞，一般可判斷為來自泌尿生殖系統的原發性或轉移性腫瘤。

尿蛋白是尿液信息的重要“傳達者”，也是腎臟疾病診治中的常規檢測項目。但目前臨床只能檢測數量有限的蛋白指標，難以早期、全面地反映機體情況。其實，僅尿蛋白這一項就包含數千種微量蛋白，約30%來源于血漿，均與機體免疫和代謝密切相關。

如今，尿液蛋白質組學已廣泛應用于發現泌尿生殖系統疾病，比如尿液可直接接觸膀胱腫瘤實體，極有可能含有腫瘤分泌的蛋白質分子，幫助發現膀胱癌。“PubMed”數據庫公布的可用于標記人類疾病的蛋白質，涉及10種癌癥、31種泌尿外科疾病和15種非泌尿道疾病。尿液蛋白質變化可反映遠距離部位的失調，比如腦腫瘤、新冠肺炎、肝纖維化、自閉癥等。高友鶴表示，在動物實驗中，尿液有很多意想不到的早期變化。研究人員將腫瘤細胞注射到小鼠腦中，第二天，小鼠尿液中就可檢出蛋白變化，但直到第10天，磁共振還無法觀察到明顯腫瘤。此外，實驗第1～2周，肝纖維化小鼠的尿蛋白質均呈現一致改變，且早于各種轉氨酶在血中的變化，如果按照尿蛋白變化的時間點進行實驗性治療，甚至可終止纖維化進展。類似變化也出現在老年癡呆癥、抑郁癥小鼠實驗中。

2021年11月，西湖大學研究人員發表在《細胞》子刊的研究發現，與健康組相比，新冠肺炎患者的尿液中可篩選出20種蛋白標志物，當重型新冠肺炎患者的腎損傷指標仍在正常范圍內，單位體積的尿液蛋白含量已發生顯著改變，提示尿液能更靈敏地反映疾病水平。英、澳兩國科學家發表在《蛋白質組學研究》上的研究發現，自閉癥患兒尿液的化學成分不同于正常兒童，使自閉癥的及早診治成為可能。

高友鶴表示，目前的研究均表明，通過對尿液標志物的研究，把“發現早期疾病”變為“在疾病發生的更早期發現”是有前景的，但任重道遠。

如今，尿液蛋白質組學已成為備受關注的標志物領域之一，近年來在正常人體、急性腎損傷、阿爾茨海默病、抑郁癥等疾病中已進行了大規模蛋白質組學研究，尿液蛋白質組學數據庫已基本建立，也篩選出了部分有價值的標志物。但尿液蛋白質組學仍處于早期“發育”狀態，并不是概念化、穩定的知識體系。

與血液等生物樣本相比，尿液蛋白質檢測的優勢在于完全無創、可重復取樣，易被患者接受；尿中的蛋白質及肽段穩定、不易降解，易于保存。但不同于通過某個標志物的具體數值判斷疾病，尿液蛋白信息量大，某一疾病往往不是對應單一尿液標志物，而是一系列或一組。由于研究技術及分析工具的局限性，不同研究所測得的蛋白質圖譜可能存在較大差異。此外，尿液常在不同個體或同一個體的不同階段，表現出較大波動，甚至在疾病的早期階段，就已顯示出明顯差異，既是尿液標志物的優點，也是研究的難點。

近年來，雖然尿液蛋白質組學的研究取得了一定進展，但人們還未重視尿液的重要性。就研究領域來說，2017年7月“PubMed”數據庫統計顯示，血液生物標志物研究論文有39萬余篇，而尿液生物標志物研究只有近2.8萬篇，數量少了一個量級。單個研究機構的研究樣本和疾病種類也都比較有限。此外，健康狀態下，人們也不會有意識地保存尿樣，更不會主動到醫院做尿液檢查，但就研究而言，健康狀態下的尿樣可在后續協助診斷時作對照。

高友鶴表示：“目前，動物模型上已證明了尿液是早期標志物的來源。”但對尿液蛋白質組學在醫學應用上的潛力來說仍是冰山一角，尿液的潛在價值尚未被充分挖掘，還需要深入研究。如果能號召更多群眾、體檢機構或公立醫院在體檢和看病時，捐獻或留存尿樣，用于疾病早期診斷研究，也許未來，臨床可通過一系列尿液標志物，判斷疾病處于哪一階段，或是否需要治療。

（摘自《生命時報》）